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強力な免疫抑制作用をもつマイカラミド類の実用的合成

具有强免疫抑制作用的mycalamides的实用合成

基本信息

批准号：
17035007
负责人：
豊田真弘
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Osaka Prefecture University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

臨床薬FK506より10倍強い免疫抑制作用を示すマイカラミドAは,天然界からの供給が極端に少ないことに加えその誘導体合成も殆んど行われていないため,次世代型の医薬品と期待されていながらもマイカラミド類のタンパク結合部位は未だに解明されていない。本研究では,マイカラミド類の合成にフィットした革新的な素反応を開発後,それらを巧みに組み込んだ緻密な合成デザインによりマイカラミド類の効率的な合成ルートを確立すると共に,タンパク結合部位の解明を通して生体内結合タンパクを絞込み,免疫抑制作用機序の解明を急ぐことを目的とする。本研究では,マイカラミドAの6位と7位とのカップリングによるコンバージェント合成をデザインした。効率性の観点から,ライトセグメントおよびレフトセグメントをそれぞれ安価なD-マンニトールから合成することにした。ライトセグメントは,分子間アルドール反応を鍵反応に利用して合成した。この際,Yb(OTf)_3とTMSCIを組み合わせることで,効率的にアルドール反応を行えることを見出し,実際に官能基を多数もつデリケートなアルドール生成物を良好な収率で得ることに成功した。さらに,Curtius転位反応や立体選択的なアリル化反応を利用することによりライトセグメントの合成を達成した。一方レフトセグメントは,効率良く合成した光学活性なオレフィンに対し,分子間シクロプロパネーション反応に続くワンポットδ-ラクトン合成法を適用して短行程で合成することを企画した。ジフェニルジセレニドと水素化ホウ素ナトリウムとからin situに生成するフェニルセレニドアニオンを利用することにより位置選択的なシクロプロパン環の開裂を行い,4位にフェニルセレノメチル基を有するδ-ラクトンの新規合成法を開発した。得られたδ-ラクトン中間体はトリフラートへ誘導後,Stilleカップリングを用いてビニルスズ中間体に導いた。次に両セグメントを用いるカップリング反応を検討した。その結果,TMEDA共存下にブチルリチウムでビニルアニオンを発生させる方法により,目的の立体化学を有する合成中間体が主成績体として得られ,数行程の変換後,マイカラミドAの不斉全合成を達成した。本マイカラミド合成は,原料の選択から全くのオリジナルとして開発されたものであり,さらに高立体選択的に効率的な合成がなされたことは,合成品のマイカラミドAの光学純度の高さからも窺える。本研究を通して,今後の天然物合成にも適応し得る有用な知見を数多く提示することが出来た。現在,合成したマイカラミドAの免疫抑制活性の再評価を依頼中である。

Clinical FK506 is 10-fold stronger in immunosuppressive effect, showing that natural supply is extremely low, and induction of synthesis is almost impossible, and the next generation of medical products is expected to be produced in the same way. In this study, after the development of innovative peptide reactions for the synthesis of protein molecules, we have established a new method for the synthesis of protein molecules, including the identification of protein binding sites, the identification of in vivo binding sites, and the identification of immunosuppressive mechanisms. In this study, the 6-bit and 7-bit of A are combined into a single chip. For example, if you want to buy a car, you can buy a car and buy a car. The molecular structure of the compound is composed of two parts: one part is composed of two parts, the other part is composed of two parts. At this time,Yb(OTf)_3 and TMSCI are combined to form a complex, which results in a high efficiency of reaction. In fact, most functional groups are combined to form a complex, which results in a good efficiency of reaction. In addition,Curtius 'position and three-dimensional selection are used to achieve the synthesis of three-dimensional selection. The synthesis method is suitable for short-run synthesis, and the synthesis method is suitable for short-run synthesis. A new method for synthesis of 4-bit silica gel from silica gel and silica gel was developed. After obtaining the delta-radical intermediate, the Stille radical intermediate was introduced into the intermediate. The next step is to open the door to the next step. As A result,TMEDA blue shift under the color of the film, the stereochemistry of the target synthesis intermediate as the main product was obtained, after a number of processing changes, the total synthesis of the film A was achieved. The synthesis of the raw materials is carried out with high selectivity and high optical purity. This study provides useful insights into the synthesis of natural substances in the future. Now, the immunosuppressive activity of synthetic A is reevaluated.