発作時のみ効果を発揮する抗不整脈薬の開発:イオンチャネル結合様式を考慮した創薬へ

开发仅在癫痫发作时有效的抗心律失常药物：考虑离子通道结合模式的药物发现

• 批准号: 17035056
• 负责人: 山岡 薫
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17035056/
• 关键词: イオンチャネル; 電位依存性Naチャネル; 抗不整脈薬; 創薬

[目的]本研究においては不整脈を引き起こすような副作用はなく、また一旦発生した不整脈に対しては効果が大きい理想的抗不整脈薬の開発を行うことを目的とした。[結果](1)Naチャネルの性質を基に理想的抗不整脈薬の基準を作成。Naチャネルブロック作用が適切なタイミングで作用することが理想的抗不整脈治療であることを基本概念とし、抗不整脈薬のNaチャネルブロックのキネティクスと抗不整脈薬の関係を見直すこととした。その結果1.tonic block作用がほとんどない。2.解離速度が速い。3.ブロック効果が心拍数200以上で強く出ること。という性質を同時に備えることが望ましいと考えられた。(2)理想的抗不整脈薬基準に基づいた既存の抗不整脈薬の評価従来の抗不整脈薬のうち、lidocaine, mexiletine, disopyramide, bupivacaine, pilsicainideについて、(1)で得られた基準を参考に比較検討した。その結果tonic blockの強い順にbupivacaine>lidocaine>mexiletine>pilsicainide>disopyramideとなった。また薬剤の離れる速度は速い順にlidocaine=mexiletine>bupivacaine>>disopyramide=pilsicainideであった。従ってこれらの薬剤のなかではlidocaineはbupivacaineよりpKa値が高いにもかかわらず解離速度が速い良い性質を持っていることがわかった。(3)薬剤開発のストラテジー脂溶性が高くなると解離速度が速くなる傾向が見られることから,塩基性と脂溶性のバランスが薬剤の開発に重要と考えられる。したがってこれらの薬剤が共通して持っている骨格であるベンゼン環と塩基性アミンのうち、塩基性アミン側について修飾を加え、第一世代の合成候補とした。

[Objective] This study aims to prevent side effects of irregular pulse from occurring. [Results](1) An ideal anti-distortion parameter criterion was established based on the properties of Na ~(2 +). The basic concept of anti-irregular pulse therapy is that it is suitable for the treatment of irregular pulse. The result is 1. The tonicity block function is. 2. Dissociation speed is medium. 3. The number of heart beats is more than 200, and the number of heart beats is more than 200. The nature of the game (2)The ideal anti-distortion drug standard is based on the evaluation of existing anti-distortion drugs, such as lidocaine, mexiletine, disopyramide, bupivacine, pilsicaine.(1) The reference standard is obtained for comparison. Bupivacaine>lidocaine>mexiletine>pilsicainide>disopyramide The speed of separation is reversed in the order lidocaine= mexetine>bupivacaine>>disopyramide=pilsicainide.従ってこれらの薬剤のなかではlidocaineはbupivacaineよりpKa値が高いにもかかわらず离解速度が速い良い性质を持っていることがわかった。(3)The development of a pharmaceutical composition is characterized by a tendency to increase its lipid solubility, a tendency to increase its dissociation rate, and an important tendency to increase its lipid solubility. In addition, the first generation of synthetic candidates is composed of the following components: