腫瘍選択的血管内皮細胞障害物質フェニラヒスチンを戦略分子とする分子創薬基盤研究

使用苯尼拉司汀（一种肿瘤选择性血管内皮细胞毒性物质）作为战略分子的分子药物发现基础研究

• 批准号: 17035085
• 负责人: 林 良雄
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17035085/
• 关键词: 合成化学; 分子認識; 癌; 生体分子; 薬学; フェニラヒスチン; 血管内皮細胞障害; ジケトピペラジン

最近,抗がん剤として利用されている微小管作用薬の中には,がん組織に新生される未熟な血管内皮細胞を選択的に障害できる化合物があることが解ってきた。本障害による血流の途絶は,がん細胞の増殖に必要な栄養と酸素の供給を遮断することから有用な抗がん剤開発に繋がると言える。このような腫瘍新生血管内皮細胞障害剤(VDA)として,天然より単離された低分子量環状ジペプチド「フェニラヒスチン」(PLH)に注目し,生体機能分子創製として,医薬品開発を最終目標に分子構造を基盤としたVDAの創薬研究を展開している。既に,PLHの化学修飾及び全合成研究から活性に必須な構造的要因を見いだしており、これを基に強力な活性を有する生体機能分子の創製を実施した。特に,誘導体の合成に基づく構造活性相関研究から,ヒト大腸がん由来細胞HT-29に対し,強い殺細胞活性を有する複数の誘導体を得た。そして,これらの分子がtubulin分子に厳格に認識されており,僅かな構造変換が活性に大きく影響することを明らかとした。また,得られた誘導体の一つであるKPU-2は,既存の微小管作用薬と異なり,パクリタキセル耐性腫瘍株に対してもin vitroで強い殺細胞活性を示した。またさらに,腫瘍新生血管内皮細胞障害作用のin vitroモデルであるヒト臍帯由来血管内皮細胞(HuVEC)を用いた蛍光物質透過試験より,KPU-2は他の微小管作用薬に比べ強力なVDAであることも明らかとなった。現在、PLH誘導体の微小管阻害機構解析のために、蛍光プローブ化誘導体の合成を進めている。PLH誘導体はdrugableな低分子化合物であり、新しいがん化学療法剤として開発を期待している。一方,別の生体機能分子創製として,光に応答しintactなAβ1-42を産生できる"光応答型クリックペプチド"の創製にも成功した。本ペプチドはアルツハイマー病の原因特定の研究に有効に利用できると考えている。

Recently, compounds that inhibit the growth of immature vascular endothelial cells in tissues have been used to inhibit the effects of microtubules. The pathway of blood flow is blocked due to this obstacle, and the supply of nutrients necessary for cell growth is blocked. This new vascular endothelial cell inhibitor (VDA) is a natural inhibitor of low molecular weight cyclic inhibitors (PLH), and the ultimate goal of molecular structure and molecular innovation of VDA is to create biological functional molecules. In addition, chemical modification and total synthesis of PLH have been studied to create biofunctional molecules that are essential to the construction of active molecules. In particular, a number of elicitors were obtained from HT-29 cells. The molecular structure of the tubulin molecule is known as the structure of the tubulin molecule, and the structure of the tubulin molecule is known as the structure of the tubulin molecule. KPU-2 showed strong cytocidal activity against the existing microtubule. KPU-2 has a potent inhibitory effect on neovascular endothelial cells (HUVECs) in vitro. KPU-2 has a potent inhibitory effect on HUVECs in vitro. At present, PLH inducer microtube-inhibiting mechanism analysis, light induced by the synthesis of advanced PLH inducers are also drug-resistant low-molecular compounds, and we are looking forward to the development of new chemotherapeutic agents. On the other hand, other biological functional molecules have been successfully created, and the production of Aβ1-42 has been successful. This paper studies the specific causes of diseases.

项目成果

"Click Peptide" Based on the "O-Acyl Isopeptide Method" : Control of A1-42 Production from a Photo-Triggered A1-42 Analogue

基于“O-酰基异肽法”的“点击肽”：通过光触发的 A1-42 类似物控制 A1-42 的产生

• 发表时间: 2006
• 期刊: Journal of American Chemical Society 128・3
• 作者: A.Taniguchi;Y.Sohma;M.Kimura;Y.Hayashi;他6名
• 通讯作者: 他6名

Effect of the phenyl ring modification on the antitumor activity of anti-microtubule agent dehydrophenylahistin

苯环修饰对抗微管剂脱氢苯阿西丁抗肿瘤活性的影响

• 发表时间: 2005
• 期刊: Peptide Science 2004
• 作者: Y.Hayashi;B.Nicholson;K.Tanaka;A.Oda;G.K.Lloyd;他3名
• 通讯作者: 他3名

The 'O-acyl isopeptide method' for the synthesis of difficult sequence-containing peptides:: application to the synthesis of Alzheimer's disease-related amyloid β peptide (Aβ) 1-42

• DOI: 10.1002/psc.649
• 发表时间: 2005-07-01
• 期刊: JOURNAL OF PEPTIDE SCIENCE
• 影响因子: 2.1
• 作者: Sohma, Y;Hayashi, Y;Kiso, Y
• 通讯作者: Kiso, Y

NPI-2358 is a tubulin-depolymerizing agent : in-vitro evidence for activity sa a tumor vascular-disrupting agent

NPI-2358 是一种微管蛋白解聚剂：具有肿瘤血管干扰剂活性的体外证据

• 发表时间: 2006
• 期刊: Anti-Cancer Drugs 17・1
• 作者: B.Nicolson;G.K.Lloyd;Y.Hayashi;他4名
• 通讯作者: 他4名

Preparation of dehydrophenylahistins and analogs for treating vascular proliferation

用于治疗血管增殖的脱氢苯阿西汀及其类似物的制备

• 发表时间: 2005