化学療法による遺伝病克服への挑戦:デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療薬の開発

通过化疗克服遗传性疾病的挑战：杜氏肌营养不良症治疗药物的开发

• 批准号: 20659017
• 负责人: 林 良雄
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659017/
• 关键词: 薬学; 遺伝病; 有機合成化学; 筋ジストロフィー; ネガマシン; 遺伝子読み飛ばし; ネガマイシン

本研究課題は、遺伝病の化学療法を開発するために(+)-ネガマイシンに焦点を当てた創薬研究を展開するものであった。昨年度までの研究から、不斉を持たないBoc-glycinalを出発原料として(+)-ネガマイシンを効率的に合成するルート(8工程、総収率41%)を確立したことから、今年度は誘導体合成に注力した。異なった立体配置を有する5-epi-negamycinを含む約20種類の誘導体を合成し、活性評価を行った。その結果、陽性対照のゲンタマイシン(GM)より強力なリードスルー活性を示す誘導体は、N3および5-epi-negamycinであった。GMと同程度のリードスルー活性を示した誘導体は、5種あった。N3以外にもリードスルー活性を有する誘導体を同定できたことから、今後の創薬研究展開により、さらに良好なリードスルー活性を有する誘導体の創出が期待できる。一方、誘導体N3は、mdxマウスにおいて血清クレアチンキナーゼ活性を有意に低下させるとともに、免疫組織学的検討からジストロフィン蛋白質の発現を若干誘起した。これらの結果から、N3は強力ではないが、有効に機能し、筋組織の保護効果を発揮できたと思われる。また、N3投与は、mdxマウスの体重減少を惹起しなかったことから、ネガマイシンよりも毒性が低いことが示唆された。今後、実際のジストロフィン発現量等の測定が必要であるが、毒性が低いことから、医薬品としてのさらに高次の評価を行う価値のある分子である。このような新規化合物が創製できたことは、2年間に渡って実施した本挑戦的萌芽研究の成果である。我々は、今後も本創薬化学研究を継続し、様々な誘導体を合成し、その構造活性相関研究から活性発現に必要な官能基の同定やネガマイシンの機能発現機構解明を実施する。そして、世界のために筋ジストロフィー治療薬創製を成功させたい。

This study focuses on the development of chemotherapy for genetic diseases. Last year's research was carried out on the development of Boc-glycine and its synthesis rate (8 projects, total yield 41%). This year's research was carried out on the synthesis of Boc-glycine and its synthesis rate. Different stereoconfigurations of 5-epi-netamine include about 20 kinds of inducers, synthesis and activity evaluation The results showed that the positive response was positive, and the positive response was negative. GM has the same degree of activity as the induction body, 5 kinds of N3-based induction of cell activity is expected to be stable and promising for future research. The expression of N3, mdx and N4 protein was induced by the activity of N3, mdx and N4 protein. N3 is strong, functional, and protective. The weight loss caused by N3 and mdx was lower than that caused by N3. In the future, it is necessary to measure the amount of toxic substances in the real world, and the amount of toxic substances in the real world. The results of the embryonic research on the new compounds were developed in two years. We are committed to the future development of this innovative chemical research, synthesis of inducers, structural activity related research, identification of functional groups necessary for activity development, and implementation of functional development mechanisms. The world's most successful treatment

项目成果

Synthesis and antimicrobial activity of (+)-negamycin derivatives focused on the hydrazine amide moiety.

( )-负霉素衍生物的合成和抗菌活性集中在肼酰胺部分。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Peptide Science 46
• 作者: Akihiro Taguchi;Mayuko Ina;Yuri Yamazaki;Fumika Yakushiji;Yoshikazu Takahashi;Yoshiaki Kiso;Yoshio Hayashi
• 通讯作者: Yoshio Hayashi

Synthesis of negamycin and its derivatives as potential therapeutic agents for Duchenne muscular dystrophy

负霉素及其衍生物的合成作为杜氏肌营养不良症的潜在治疗剂

• 发表时间: 2008
• 期刊: Peptide Science2007 2007
• 作者: Yoshio Hayashi;Shigenobu Nishiguchi;他10人
• 通讯作者: 他10人

Total Synthesis of (+)-Negamycin and Its 5-epi-Derivative

( )-负霉素及其5-表观衍生物的全合成

• 发表时间: 2010
• 期刊: Tetrahedron 66
• 作者: Nishiguchi S.;Sydnes O.M.;Taguchi A.;Regnier T.;Kajimoto T.;Node M.;Yamazaki Y.;Yakushiji F.;Kiso Y.;Hayashi Y.
• 通讯作者: Hayashi Y.

Efficient Total Synthesis of Dipeptidic Antibiotics (+)-Negamycin and Its Derivatives

二肽类抗生素()-负霉素及其衍生物的高效全合成

• 发表时间: 2009
• 期刊: Peptides 2009
• 作者: Hayashi;Y. ; Taguchi;A. ; Regnier;T. ; Nishiguchi;S. ; Kiso;Y.
• 通讯作者: Y.

Synthesis of(+)-Negamycin as a potential drug lead against duchennemuscular dystrophy

( )-负霉素作为抗杜氏肌营养不良症潜在药物的合成

• 发表时间: 2008
• 作者: Yoshio Hayashi;Thomas Regnier;他6名
• 通讯作者: 他6名