腫瘍選択的血管内皮細胞障害物質フェニラヒスチンを戦略分子とする分子創薬基盤研究

使用苯尼拉司汀（一种肿瘤选择性血管内皮细胞毒性物质）作为战略分子的分子药物发现基础研究

• 批准号: 18032081
• 负责人: 林 良雄
• 金额: $ 3.39万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science (2007)Kyoto Pharmaceutical University (2006)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18032081/
• 关键词: 合成化学; 分子認識; 癌; 生体分子; 薬学; フェニラヒスチン; 血管内皮細胞障害; ジケトピペラジン

我々は、がん組織に新生される血管内皮細胞を障害する新生血管内皮細胞障害剤(VDA)として機能する微小管脱重合化合物(チューブリン重合阻害物質)KPU-2を既に開発し、米国において臨床試験を進めている。この分子はジケトピペラジン骨格からなる小分子であるが、僅かな構造変換で活性が大きく変化することから、チューブリン分子に厳格に認識されていることが予想される。そこで、この化合物の結合部位、ならびにその脱重合機構解析のために、光標識可能なプローブ化誘導体の創製研究を進め、蛋白質を光修飾できるベンゾフェノン構造を有する高活性誘導体KPU-244を開発した。さらに光標識後のウエスタンブロティングによる検出のためにKPU-244にBiotin-Tagを付けたKPU-244-B1を設計・合成した。KPU-244-B1は若干生物活性が低下するものの、微小管を認識するのに十分な活性を維持していたことから、これを光親和性プローブとしてチューブリンの光親和性標識を実施したところ、照射時間依存的にチューブリンが標識された。αおよびβの両チューブリンユニットが標識されたことから、互いに結合する2つのユニットの境界領域にKPU-244-Blは結合すると考察された。一方、この標識はKPU-2、KPU-244、およびコルヒチン各々の共存により競合的に阻害されることから、光親和性プローブならびにKPU-2の結合は特的なものであることが示唆され、さらにコルヒチン結合部位の近傍で2つのチューブリンユニットの境界領域を認識しているものと考察される。詳細な結合部位の同定は現在進行中であり、最終的には結合部位を決定することで、脱重合機構の解明に迫りたいと考えている。

We have developed a new vascular endothelial cell inhibitor (VDA) and its functional microtubule inhibitor KPU-2 for tissue regeneration. The molecular structure of the molecule is different from that of the small molecule. The development of KPU-244, a highly active inducer, was reported. The binding sites, debinding mechanisms, photo-labeling possibilities, and the creation of photo-induced elicitors were analyzed. KPU-244-B1 was designed and synthesized by Biotin Tag. KPU-244-B1 has a number of biological activities that are low, microtubule recognition, high activity, photoaffinity, photoaffinity, and irradiation time dependent. Alpha and Beta are the most important parts of the game. The two parts of the game are KPU-244-Bl. The co-existence of KPU-2, KPU-244, KPU-2, KPU-2 and KPU-2 is characterized by its photoaffinity and resistance to competition. The detailed determination of the joint position is currently in progress, the final determination of the joint position is required, and the explanation of the decoupling mechanism is required.

项目成果

微小管作用に基づくジケトピペラジン型Vascular Disrupting Agentの創製

基于微管作用的二酮哌嗪型血管破坏剂的研制

• 发表时间: 2007
• 作者: 林良雄;山崎有理
• 通讯作者: 山崎有理

Preparation of dehydrophenylahistins and analogs for treat-ing vasculaz proliferarion

治疗血管增生的脱氢苯阿西汀及其类似物的制备

• 发表时间: 2007

New aspect of potent anti-microtubule agents phenylahistin and tubulin photoaffinity labeling

有效抗微管剂苯亚组蛋白和微管蛋白光亲和标记的新方面

• 发表时间: 2006
• 期刊: Peptide Science 2006
• 作者: M.Skwarczynski;Y.Hayashi;Y.Kiso他3名;Y.Hayashi他6名;Y.Hayashi他10名
• 通讯作者: Y.Hayashi他10名

微小管を標的とする新規Vascular Disrupting Agentの作用機序研究-光標識プローブの開発とその利用-

以微管为靶点的新型血管破坏剂的作用机制研究 - 光学标记探针的开发及其用途 -

• 发表时间: 2007
• 作者: 林良雄;山崎有理;他7名
• 通讯作者: 他7名

Desinn and synthesis of oligoarginine-fluorescein conjugate possessing novel self-cleavable spacers as a model for effective intestinal absorption

具有新型自切割间隔基的寡精氨酸-荧光素缀合物的设计和合成作为有效肠道吸收的模型

• 发表时间: 2006
• 期刊: Peptide Science 2006
• 作者: M.Skwarczynski;Y.Hayashi;Y.Kiso他3名;Y.Hayashi他6名
• 通讯作者: Y.Hayashi他6名