Development of myostatin inhibitory peptides for the treatment of muscle wasting disorder

开发用于治疗肌肉萎缩症的肌肉生长抑制素抑制肽

• 批准号: 16F16413
• 负责人: 林 良雄
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-11-07 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16F16413/
• 关键词: マイオスタチン; ペプチド

本研究は、外国人特別研究員であるCedric Rentier氏が担当したものである。氏は、骨格筋増強薬の開発をめざし、筋肉の増殖を負に調節する因子であるマイオスタチン阻害剤の創製研究を昨年度に引き続き継続した。すなわち、昨年度は、マウスマイオスタチンプロドメイン配列の区分ペプチドから導かれた23残基からなるマイオスタチン阻害ペプチドを足掛かりに構造活性相関研究を展開し、N末端に2-ナフチルオキシアセチル基を有する約11倍阻害活性を増強させた直鎖ペプチド誘導体を創製したが、今期はそのin vivo 評価としてマウス前脛骨筋重量への効果を検討した。その結果、当該ペプチドが陰性コントロール群に比して筋肉重量を10～19％増加させることを明らかとした。一方、ペプチドの構造を剛直化することで活性を増強させる最も直接的な方法としてペプチドの環状化があることから、上記高活性ペプチドの環状化研究を昨年に引き続き拡大的に実施した。環化の位置および異なる環化法を検討した結果、環状化された全てのペプチドが直鎖ペプチドよりも良好な阻害活性を示した。中でもジスルフィド結合による環化が阻害活性の向上に良好であった。本研究成果は、今後の臨床に有益なマイオスタチン阻害ペプチドの創製に重要な知見を提供でき、筋ジストロフィー等の筋萎縮性疾患の治療薬開発に道を開くものである。尚、Rentier氏は、日本国内にあるバイオ関連企業への就職のため、本年度11月末で本外国人特別研究員の採用期間を早期に終了した。

This research is conducted by Cedric Rentier, Special Fellow for Foreigners. The research on the development and development of muscle and muscle growth and its negative regulation factors was conducted in the past year. A study on the structural activity of N-terminal 2-terminal amino acid residues was carried out, and an eleven-fold increase in the structural activity of N-terminal 2-terminal amino acid residues was observed. This is the first time that the weight of the tibial tendon has been measured. As a result, the weight of muscle increased by 10~19% when the protein was added to the diet. The most direct method for the study of cyclization of a compound with high activity was introduced last year. The cyclization method was used to investigate the position of the cyclization. The cyclization method was used to determine the direct resistance of the cyclization. In the middle of the game, the combination of cyclization and inhibition activity is good. The results of this study will provide important insights into the future clinical development of muscle atrophy disorders such as muscle dystrophy and muscle dystrophy. The term of employment of the Foreign Special Fellow ended early in November this year.

项目成果

Development of Potent Myostatin Inhibitory Peptides through Hydrophobic Residue-Directed Structural Modification

通过疏水残基定向结构修饰开发有效的肌肉生长抑制素抑制肽

• DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00168
• 发表时间: 2017
• 期刊: ACS Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 4.2
• 作者: Takayama Kentaro;Rentier Cedric;Asari Tomo;Nakamura Akari;Saga Yusuke;Shimada Takahiro;Nirasawa Kei;Sasaki Eri;Muguruma Kyohei;Taguchi Akihiro;Taniguchi Atsuhiko;Negishi Yoichi;Hayashi Yoshio
• 通讯作者: Hayashi Yoshio

マイオスタチン阻害ペプチドの活性強化を目指した構造活性相関研究

旨在增强肌肉生长抑制素抑制肽活性的构效关系研究

• 发表时间: 2017
• 作者: 高山健太郎;C. Rentier;淺利知;中村明里;佐賀裕介;嶋田嵩大;齋藤まりこ;六本木佳美;田口晃弘;谷口敦彦;根岸洋一;林良雄
• 通讯作者: 林良雄