アリールケトン構造を有する非ペプチド型SARSウイルスプロテアーゼ阻害剤の開発

芳酮结构非肽类SARS病毒蛋白酶抑制剂的研制

• 批准号: 11F01104
• 负责人: 林 良雄
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11F01104/
• 关键词: 重症急性呼吸器症候群; 創薬化学; プロテアーゼ阻害剤; SARS; 医薬品化学; ペプチド; ジペプチド型阻害剤; アリールケトン; カロリメトリー

受入研究室におけるこれまでの研究から、SARSシステインプロテアーゼを阻害できる新しい阻害機構として、親電子性アリールケトン構造が有効であることを確認し、P1部位側鎖部にピロリドン型環状構造を有するアミノ酸誘導体およびカルボキシル基部分にチアゾール-2-ケトンを有するトリペプチド型化合物(Cbz-Val-Leu-amino-3-oxo-3-(thiazol-2-yl)propyl)pyrrolidin-2-one)が比較的良好なウイルスプロテアーゼ阻害活性を有することが解っていた。実用的創薬化合物の創製に向た阻害活性向上のために、平成23年度はP4部位およびアリールケトン部位の構造活性相関を進め、親水性構造をP4位に有し、10nMレベルの強い阻害活性(Ki)を示すトリペプチド誘導体を見いだすに至った。本年度においてはこの研究を更に進め、P3部位を除去した「ジペプチド型ペプチドミメティクス」の創製に新たに挑戦した。即ち、P3位Val残基の除去した。その結果、最初は酵素阻害活性が大きく低下したが、種々の誘導体を合成し、構造活性相関を検討したところ、阻害活性が徐々に向上し、先ずは中程度であるが興味深い酵素阻害活性を示すジペプチド型化合物を得ることに成功した。そこで、この化合物のP3位にあるN-arylglycine構造に注目し、構造最適化を行なった結果、酵素阻害活性(Ki)値が6nMという強力な阻害活性を示すジペプチドミメティック化合物を得た。標的プロテアーゼとのコンンピューターを用いたドッキングスタディーから、この化合物のIndole環窒素原子が、プロテアーゼのGlu166残基と新たな水素結合を形成することが示唆された。この相互作用は、化合物がプロテアーゼを強力に認識する上で有効であったために、阻害活性が大きく向上したものと考えられる。

The study of SARS in the laboratory confirmed the existence of a new type of protective mechanism and an electrophilic protective mechanism. The P1 site side lock part of the ring type structure has a strong acid inducer and a strong base part of the ring type compound (Cbz-Val-Leu-amino-3-oxo-3-(thiazol-2-yl)propyl)pyrrolidin-2-one), which has a relatively good acid inhibitor activity. In 2003, the structural activity correlation between P4 site and P4 site was improved, and the hydrophilic structure of P4 site was improved, and the strong inhibitory activity (Ki) of 10nM was improved. This year's research has been improved, and the P3 position has been removed. That is, Val residues at position P3 were removed. As a result, the enzyme inhibition activity was significantly lower at first, and the inducer synthesis, structural activity correlation, and inhibition activity were significantly higher at first, and the enzyme inhibition activity was significantly higher at first. The structure of N-arylglycine at the P3 position of the compound was studied. The results of structural optimization showed that the enzyme inhibition activity (Ki) value was 6nM. The target compound is formed by the combination of Glu166 residue and new element. The interaction between the two compounds is very strong.

项目成果

Development of SARS Coronavirus 3CL Protease Inhibitors with an Electrophilic Ary1 Ketone Structure

具有亲电Ary1酮结构的SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的开发

• 发表时间: 2011
• 作者: Sho Konno;Thanigaimalai Pillaiyar;Yoshio Hayashi;他9人
• 通讯作者: 他9人

Design, synthesis and evaluation of tripeptidommimetics with arylketone as inhibitors of SARS-CoV 3CL protease

芳基酮三肽模拟物作为 SARS-CoV 3CL 蛋白酶抑制剂的设计、合成和评价

• 发表时间: 2012
• 期刊: Peptide Science 2011
• 作者: Sho Konno;Thanigaimalai Pillaiyar;Yoshio Hayashi;他9名
• 通讯作者: 他9名

DESIGN, SYNTHESIS, AND EVALUATION OF TRIPEPTIDEMIMETICS WITH ARYLKETONE AS INHIBITORS OF SARS-COV 3CL PROTEASE

作为 SARS-COV 3CL 蛋白酶抑制剂的三肽模拟物的设计、合成和评价

• 发表时间: 2011
• 作者: Sho Konno;Thanigaimalai Pillaiyar;Yoshio Hayashi;他10名
• 通讯作者: 他10名

Development of SARS coronavirus 3CL protease inhibitors with an electrophilic aryl ketone structure

具有亲电芳基酮结构的SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的开发

• 发表时间: 2012
• 作者: P. Thanigaimalai;F. Yakushiji;E. Freire;Y. Hayashi;他6名
• 通讯作者: 他6名

Peptidic cysteine protease inhibitors with an arylketone warhead for SARS Corona virus

用于 SARS 冠状病毒的具有芳基酮弹头的肽半胱氨酸蛋白酶抑制剂

• 发表时间: 2012
• 作者: S. Konno;P. Thanigaimalai;Y. Hayashi;他9名
• 通讯作者: 他9名