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Notchシグナル亢進による腫瘍化機構の解明

阐明Notch信号增强致瘤机制

基本信息

批准号：
18013012
负责人：
千葉滋
金额：
$ 8.19万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、Notchシグナル異常亢進による腫瘍発症・進展の機序を解析した。(1)109例の悪性リンパ腫においてNotch2遺伝子の変異の有無を解析した。63例はびまん性大細胞性B細胞性リンパ腫(DLBCL)であり、63例中5例でアミノ酸配列異常を伴うNotch2遺伝子の変異を認めた。5例のうち3例では同じ部位のノンセンス変異により、PEST領域を含むC末端が短縮、他2例のうち1例では1ベース欠損によりやはりPEST領域を含むC末端が短縮、もう1例ではPEST領域C末端側のアルギニン残基がグルタミンに変化することが、それぞれ予測された。ノンセンス変異の3例中2例では、変異を有するNotch2アレルのコピー数が増加していた。3種類の変異cDNAを作製しNotch感受性レポーターアッセイで機能解析を行ったところ、3種類とも野生型に比べ機能が亢進していた。以上から、DLBCLの一部では、Notch2遺伝子に活性型変異があり、さらに変異アレルコピー数が増えていると結論された。(2)ヒト急性リンパ性白血病(T-ALL)の多くではNotch1遺伝子の活性化型変異がある。Notch1変異を有するヒトT-ALL細胞株DND-41を免疫不全マウス皮下に移植するモデルでは、γ-secretase阻害剤(GSI)投与により著明に腫瘍が縮小する。DND-41細胞に恒常的活性化型Notch1 (NICD)のcDNAを導入し、in vitroでは完全にGSI耐性化した細胞(NICD/DND-41)を樹立した。In vitroと異なり、NICD/DND-41腫瘍はDND-41より弱いものの、生体内では明確にGSIに反応した。以上から、GSIは腫瘍細胞内在性のNotchシグナルを抑制する他、腫瘍環境におけるNotchシグナルを阻害することで、強力に腫瘍縮小効果を示すと考えられた。

This study aims to analyze the mechanism of tumor development and progression in patients with Notch disorder. (1)109 cases were analyzed for the differences between Notch2 gene and its genetic components. 63 cases of DLBCL were found to have abnormal acid alignment, 5 cases of DLBCL were found to have abnormal Notch2 gene. In 5 cases, 3 cases of the same site were different from each other, and the PEST domain contained a C-terminal shortening. In 2 cases, 1 case of the PEST domain contained a C-terminal shortening. In 1 case, the PEST domain contained a C-terminal shortening. In 1 case, the PEST domain contained a C-terminal residue on the C-terminal side. 2 of the 3 cases of "Notch 2" are different, and the number of cases of "Notch2" is increasing. 3 kinds of different cDNAs are controlled by Notch susceptibility, 3 kinds of different cDNAs are controlled by Notch susceptibility, and 3 kinds of different cDNAs are controlled by Notch susceptibility. The above results show that the number of active types of DLBCL is increasing. (2)Acute leukemia (T-ALL) is a common form of leukemia, and the Notch1 gene is active. T-ALL cell line DND-41 is immune deficient and transplanted subcutaneously. Treatment with γ-secretase inhibitor (GSI) reduces tumor size. DND-41 cells were transfected with the cDNA of Notch1 (NICD), and GSI resistant cells (NICD/DND-41) were established. In vitro, NICD/DND-41 is weak, in vivo it is clear that GSI is weak. The above results show that GSI inhibits the intrinsic notch function of tumor cells and strongly inhibits tumor reduction in tumor environment.