Notchシグナル亢進による腫瘍化機構の解明

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本研究では、Notchシグナル異常亢進による腫瘍発症・進展の機序を解析した。(1)109例の悪性リンパ腫においてNotch2遺伝子の変異の有無を解析した。63例はびまん性大細胞性B細胞性リンパ腫(DLBCL)であり、63例中5例でアミノ酸配列異常を伴うNotch2遺伝子の変異を認めた。5例のうち3例では同じ部位のノンセンス変異により、PEST領域を含むC末端が短縮、他2例のうち1例では1ベース欠損によりやはりPEST領域を含むC末端が短縮、もう1例ではPEST領域C末端側のアルギニン残基がグルタミンに変化することが、それぞれ予測された。ノンセンス変異の3例中2例では、変異を有するNotch2アレルのコピー数が増加していた。3種類の変異cDNAを作製しNotch感受性レポーターアッセイで機能解析を行ったところ、3種類とも野生型に比べ機能が亢進していた。以上から、DLBCLの一部では、Notch2遺伝子に活性型変異があり、さらに変異アレルコピー数が増えていると結論された。(2)ヒト急性リンパ性白血病(T-ALL)の多くではNotch1遺伝子の活性化型変異がある。Notch1変異を有するヒトT-ALL細胞株DND-41を免疫不全マウス皮下に移植するモデルでは、γ-secretase阻害剤(GSI)投与により著明に腫瘍が縮小する。DND-41細胞に恒常的活性化型Notch1 (NICD)のcDNAを導入し、in vitroでは完全にGSI耐性化した細胞(NICD/DND-41)を樹立した。In vitroと異なり、NICD/DND-41腫瘍はDND-41より弱いものの、生体内では明確にGSIに反応した。以上から、GSIは腫瘍細胞内在性のNotchシグナルを抑制する他、腫瘍環境におけるNotchシグナルを阻害することで、強力に腫瘍縮小効果を示すと考えられた。