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がんにおけるNotchシグナル異常の解析とこれを標的とした抗腫瘍療法開発研究

分析癌症中的 Notch 信号异常并研究开发针对此的抗肿瘤治疗

基本信息

批准号：
20015010
负责人：
千葉滋
金额：
$ 7.04万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015010/
关键词：
がん Notch 腫瘍分子標的白血病血管新生

项目摘要

(1)前年までの共同研究で、Notchシグナル下流の核内複合体(Notch-RBP-Jκ-MAM)を標的として、in silicoスクリーニングで得られた候補低分子化合物から、低濃度で腫瘍増殖抑制効果を示す化合物が同定されていた。これをもとに、研究協力者・細田らが合成した誘導体の中から、Notchシグナル阻害活性とin vivo抗腫瘍活性を有する化合物をスクリーニングした。その結果、いずれの活性も強い化合物が複数同定された。今後さらに、製薬に向けた共同研究を進める。(2)Delta4-Fcは、腫瘍血管形成の異常を誘導する作用を介して抗腫瘍作用を発揮することがすでに証明され(Nature 444 : 1083-7, 2006)、臨床応用が期待されている。一方われわれは、前年までにヒトDelta1-Fcを抗腫瘍薬として製剤化するための研究開発を進めてきた。今年度、ヒト細胞株TH1080をヌードマウス皮下に移植して腫瘍を形成させたのち、マウスDelta1-FcあるいはDelta4-Fcを腹腔内に投与して、両者の効果を比較検討した。Delta4-Fcは、20mg/kgの隔日投与で明瞭な腫瘍増大抑制効果を認め、報告された結果が再現された。一方、Deltal-Fcも20mg/kgを隔日投与することにより、Delta4-Fcと同等の腫瘍増大抑制効果を認めた。Delta4-Fc同様に、競合によって血管内皮細胞のNotch受容体シグナルを抑制し、内皮stalk細胞の過剰なtip細胞への分化を誘導して、結果的に腫瘍血管形成を阻害することによる抗腫瘍効果であるかについては、現在までに結論を得ていない。今後明らかにする必要がある。

(1)In the joint study conducted last year, Notch-RBP-Jκ-MAM was identified as a candidate low molecular weight compound and a low concentration of notch-RBP-Jκ-MAM was identified as a target compound for tumor growth inhibition. This study was carried out by a team of researchers who synthesized compounds with anti-tumor activity in vivo. The results showed that the active compounds in the middle of the spectrum were determined by multiple methods. From now on, we will make joint efforts to study and develop new technologies. (2) Delta4-Fc mediates the abnormal induction of tumor angiogenesis, and its anti-tumor effect has been demonstrated (Nature 444 : 1083-7, 2006). The research and development of Delta1-Fc anti-tumor drugs and anti-tumor drugs was carried out in the past year. This year, the cell line TH1080 was transplanted subcutaneously to form a tumor and the results of intraperitoneal injection of Delta1-Fc and Delta4-Fc were compared. Delta4-Fc was shown to increase the inhibition of tumor growth when administered every other day at doses of 20mg/kg. One side, Deltal-Fc 20mg/kg every other day, and the same increase in tumor inhibition effect. Delta4-Fc co-opetition and inhibition of Notch receptor formation in endothelial cells, induction of endothelial stem cell differentiation, and consequent inhibition of tumor angiogenesis. From now on, it will be necessary.