Notchシグナル亢進による腫瘍化機構の解明

阐明Notch信号增强致瘤机制

• 批准号: 17014023
• 负责人: 千葉 滋
• 金额: $ 4.42万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17014023/
• 关键词: 遺伝子; 癌; シグナル伝達; 薬剤反応性

近年、小児T細胞性ヒト白血病(T-ALL)でNotch1の活性型変異が高率の認められることが報告され、Notchシグナルの恒常的活性化がヒトで腫瘍化に関わることが明確になった。成人T-ALLと小児T-ALLとは、さまざまな相違が論じられてきた。そこでまず、成人T-ALLにおけるNotch1の活性型変異を解析した。その結果、17歳から72歳の成人T-ALL 14例のうち5例でNotch1の活性型変異を見出した。さらに、本邦の16歳未満の小児T-ALL 33例を解析し、半数以上(17例)でアミノ酸の変化を伴う変異を見出した。一方、Notch1の活性型変異が腫瘍化および腫瘍細胞の増殖に与える影響を検討し、Notchシグナルを抑制するγセクレターゼ阻害剤による抗腫瘍作用を、in vitroおよびin vivoで観察した。まず、T-ALL細胞株は高頻度にNotch1が活性化されていることを、活性化型Notch1特異的抗体を用いてWestern法により確認した。次に、これらの細胞株はγセクレターゼ阻害剤によりin vitroでの増殖が抑制され細胞死が誘導されることを明らかにした。さらに、in vitroでγセクレターゼ阻害剤により細胞死が誘導される3種類のT-ALL細胞株をSCIDマウスの皮下に移植する動物モデル系を構築し、腫瘤が1cm以上に成長したタイミングでγセクレターゼ阻害剤を連日経口投与した。全ての腫瘍種において、溶媒投与群では腫瘤が速やかに増大した。一方、γセクレターゼ阻害剤群では、投与約10日目から腫瘤が縮小し始め、その10日後には腫瘤は消失ないしほぼ消失した。

In recent years, small T cell leukemia (T-ALL) cell leukemia (T-ALL), active leukemia (Notch1), high rate of leukemias, frequent reports, and constant activation of Notch are known to be highly active. Adult T-ALL

项目成果

Hematopoietic stem cells expanded by fibroblast growth factor-1 are excellent targets for retrovirus-mediated gene delivery

• DOI: 10.1016/j.exphem.2005.09.001
• 发表时间: 2005-12-01
• 期刊: EXPERIMENTAL HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.6
• 作者: Crcareva, A;Saito, T;Chiba, S
• 通讯作者: Chiba, S

Host-residual invariant NK T cells attenuate graft-versus-host immunity

• DOI: 10.4049/jimmunol.175.2.1320
• 发表时间: 2005-07-15
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Haraguchi, K;Takahashi, T;Chiba, S
• 通讯作者: Chiba, S

Functional domains of Runxl are differentially required for CD4 repression, TCRIβ expression, and CD4/8 double-negative to CD4/8 double-positive transition in thymocyte development.

Runxl 的功能域对于胸腺细胞发育中的 CD4 抑制、TCRIβ 表达和 CD4/8 双阴性到 CD4/8 双阳性转变有不同的需要。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J Immunol 174
• 作者: Kawazu M;Chiba S;et al.
• 通讯作者: et al.

The Notchl oncoprotein antagonizes TGF-β/Smad-mediated cell growth suppression via sequestration of co-activator p300.

Notch1癌蛋白通过隔离共激活剂p300来拮抗TGF-β/Smad介导的细胞生长抑制。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cancer Science 96
• 作者: Masuda S;Chiba S;et al.
• 通讯作者: et al.

Mutations of the Notchl gene in T-cell acute lymphoblastic leukemia : analysis in adults and children.

T细胞急性淋巴细胞白血病中Notch1基因的突变：成人和儿童的分析。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Leukemia 19
• 作者: Lee SY;Chiba S;et al.
• 通讯作者: et al.