体内時計の分子機構を基盤にしたがん診断法の開発

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本研究では、体内時計の分子機構を基盤にしたがん診断法開発することを目的とし、以下の実験を行った。実験1 DNA修復遺伝子のリズムを指標にした発がん診断法の開発。実験2 がん細胞の増殖リズムを指標にした抗がん剤感受性リズム診断法の開発。本年度は実験2を中心に実施した。種々の腫瘍を移植したマウスを対象に、血小板由来増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬および血管新生阻害薬は、暗期(活動期)投薬と比較して時期(休息期)投薬において、有意に高い抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。また癌細胞の増殖および血管新生に関わる増殖因子(PDGF-A, VEGFなど)も明期に高値および暗期に低値を示す有意な日周リズムを示すことが明らかとなった。すなわち、チロシンキナーゼ阻害薬および血管新生阻害薬、腫瘍の増殖が活発な時間帯に投薬することでより強い抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。また増殖因子の日周リズムは、時計関連遺伝子により制御されていることを明らかにした。一方、薬物動態学的側面より薬物代謝酵素およびトランスポーターが日周リズムを示すことを明らかにした。それらの薬物動態関連因子の日周リズムは、時計関連遺伝子により制御されていることを明らかにした。以上のことから、増殖因子の日周リズムの成因を体内時計の分子機構の側面から解明することにより、それらを生体リズムマーカーとして、抗腫瘍効果を増強するための至適投薬タイミングを設定できることが明らかとなった。