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時計遺伝子を基盤にした細胞動態の日周リズムの成因解明と診断法の開発

基于时钟基因阐明细胞动力学昼夜节律的起源并开发诊断方法

基本信息

批准号：
14030062
负责人：
大戸茂弘
金额：
$ 3.78万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030062/
关键词：
生体リズム時間薬理学時計遺伝子細胞動態

项目摘要

本研究では、時計遺伝子を基盤にした細胞動態の日周リズムの成因解明と診断法を開発することを目的とし、以下の実験を行った。腫瘍細胞および正常骨髄細胞を対象として細胞動態(DNA合成能、標的酵素、レセプター)の日周リズムの成因を時計遺伝子、周期的に変動する遺伝子群やステロイドの日周リズムの側面から検討し、生体リズムマーカーとしての可能性を探索した。自由摂食摂水・明暗周期(明期:0700-1900)条件下で飼育した腫瘍細胞(Colon26、Sarcoma180、B16melanoma)移植マウスを対象に0900、1300、1700、2100、0100、0500の6時点に組織および血液を採取し、時計遺伝子など周期的に変動する遺伝子を測定した。また同じ6時点において生理的パラメーターを測定した。腫瘍細胞および正常細胞におけるインターフェロンレセプター遺伝子の発現の日周リズムは時計遺伝子およびコルチコステロンの日周リズムと逆相関関係を示していたことから、時計遺伝子、グルココルチコイドにより直接的あるいは間接的に抑制されているものと思われる。またDPD発現の日周リズムの成因として時計遺伝子やグルココルチコイドのリズムが関与していることが明らかとなり、ルシフェラーゼアッセイの結果とも一致した。グルココルチコイドはTopoIおよびcaspase-3に影響し、塩酸イリノテカンの抗腫瘍効果を増強することを明らかにした。またグルココルチコイドレセプターノックアウト細胞の結果とも一致した。以上の研究をとおして、時計遺伝子やステロイドなどの生体リズムマーカーのモニタリングを基盤とした最適投薬タイミングの設計が可能となり、薬物治療の個別化に貢献できると考えられる。今回の報告ではインターフェロンのレセプター、5-フルオロウラシルの代謝酵素、塩酸イリノテカンの標的酵素などについて紹介したが、その他の作用機序をもつ薬物に関しても同様の所見が認められている。今後、生体内環境を操作することにより本研究結果の妥当性を評価していく予定である。

The purpose of this study is to elucidate the causes of cell dynamics and to develop diagnostic methods based on time series analysis. To explore the possibility of cell dynamics (DNA synthesis energy, target enzymes, and cell cycle) in tumorous cells and normal bone cells, and the causes, timing, and cycle of cell cycle dynamics. The cells (Colon26, Sarcoma180, B16melanoma) were cultured under the condition of "free water" and "light and dark cycle"(light period:0700-1900). The cells were transplanted at 0900, 1300, 1700, 2100, 0100, 0500 and 6 time points. The tissue and blood samples were collected, and the cells were measured at the time of light and dark cycle. 6 hours later, the patient's body was examined. In tumorous cells and normal cells, there is a time-dependent relationship between the occurrence of tumor cells and the occurrence of tumor cells. The time-dependent relationship between tumor cells and normal cells is a direct relationship between tumor cells and normal cells. The cause of the occurrence of DPD is consistent with the cause of the occurrence of DPD. The effect of TopoI and caspase-3 on cell proliferation is enhanced. The results of the cell were consistent. With the above research, it is possible to design optimal pharmaceutical equipment based on the monitoring system of timepieces and biosensors, and it will contribute to the individualization of pharmaceutical therapy. This paper reports the discovery of a variety of enzymes, including 5-amino-5-amino-amino-5-amino-5-amino-amino-6-amino-5-amino-amino-5-amino-5-amino-amino- The validity of the results of this study will be evaluated in the future.