細胞周期と制がん剤の投薬のタイミング;時間薬理学的所見の機序解明

细胞周期和抗癌药物给药时机的阐明；时间药理学研究结果的机制阐明

• 批准号: 06772208
• 负责人: 大戸 茂弘
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06772208/
• 关键词: 時間薬理学; 制がん剤; 細胞周期; 細胞培養; 制がん作用; 骨髄抑制; 薬物動態; 投薬タイミング

(1)制がん剤(メソトレキサート(MTX))の効果増強を目的として、ヒト白血病細胞HL60細胞を対象に細胞培養系での細胞動態および生細胞数に及ぼす投薬タイミング(細胞周期の中での各時期)の影響に関する検討;MTXの抗腫瘍効果は、同調後の時間と関連して有意に異なることが明かとなった。この機序を細胞の感受性の側面から検討したところ、DNA合成能にも経時的な変化が認められ、MTXの抗腫瘍効果の経時的変化と対応していた。すなわちS期特異性薬剤MTXの抗腫瘍効果は、DNA合成が高まる時間帯に増強され、DNA合成が低下する時間帯に軽減された。また薬物動態の側面から検討したところ、MTX細胞外放出は、DNA合成が低下する時間帯と比較してDNA合成が高まる時間帯に細胞内MTX濃度は有意に高い値を示し、MTXの抗腫瘍効果の経時的変化と対応していた。すなわち、MTXの抗腫瘍効果発現の変化の機序として細胞の感受性および細胞内MTX濃度の変化の関与が考えられる。(2)制がん剤の副作用軽減を目的として、実験動物(マウスを対象に血中白血球数および骨髄中有核細胞の細胞動態を指標とした骨髄抑制に及ぼす投薬タイミング(細胞周期と関連した一日の中での時刻)に関する検討;白血球数には、休息期の明期に高値を示し、活動期の暗期に低値を示す有意な日周リズムが認められた。この日周リズムのピーク時とトラフ時にMTXを投薬し、骨髄抑制に投薬時刻による有意な差異が認められた。すなわち、MTXの毒性は休息期の明期に増強され、活動期の暗期に軽減された。この機序を生体の感受性の側面から検討したところ、DNA合成能は毒性の高まる時間帯に高値を示し、毒性の低下する時間帯に低値を示した。また薬物動態の側面から検討したところ、薬物動態値は毒性の高まる時間帯に高値を示し、毒性の低下する時間帯に低値を示した。すなわち、MTXの毒性発現の変化の機序として生体の感受性および薬物動態の関与が考えられる。以上の結果は、裏面に示す学会誌に発表予定であり現在海外学会誌に投稿中である。

(1) the system が ん tonic (メ ソ ト レ キ サ ー ト (MTX) の unseen fruit raised strong を purpose と し て, ヒ ト leukemia cells HL60 cells を like に seaborne cell culture system で の cell dynamic お よ び raw cell number に and ぼ す cast 薬 タ イ ミ ン グ (cell cycle の で の period) の influence に masato す る 検 beg; The <s:1> anti-swelling effect of MTX と and the と time after homology と are related to the て and are significantly に different なる とが とが とが and となった となった. こ の machine sequence を cells の susceptibility の side か ら beg し 検 た と こ ろ, DNA synthesis に も 経 when な variations change が recognize め ら れ, MTX の resistance swollen sores unseen fruit の 経 when variations of と 応 seaborne し て い た. す な わ ち S period specificity 薬 tonic MTX の resistance swollen sores unseen fruit は, DNA synthesis high が ま る time 帯 に raised strong さ れ, DNA synthesis, low が す る time 帯 に 軽 minus さ れ た. ま た 薬 content dynamic の side か ら beg し 検 た と こ ろ, MTX extracellular release は, DNA synthesis of low が す る time 帯 と compare し て DNA synthesis high が ま る time 帯 に intracellular concentration of MTX は intentionally に high い numerical を し, MTX の resistance swollen sores unseen fruit の 経 when variations of と 応 seaborne し て い た. す な わ ち, MTX の swollen sores unseen fruit 発 の now - the の machine sequence と し て cells の susceptibility お よ び intracellular concentration of MTX の variations change の masato and が exam え ら れ る. (2) system が ん tonic の side-effects 軽 を reduction purpose と し て, be 験 animals (マ ウ ス を like に number of white blood cells seaborne お よ び の nucleated cells in bone marrow and dynamic を index と し た bone marrow inhibition に and ぼ す cast 薬 タ イ ミ ン グ (cell cycle と masato even し た one day の で の moment) に masato す る 検 beg; White blood cell count に は stage, rest の Ming に high numerical を し, activity の dark period に low numerical を shown す intentionally な day week リ ズ ム が recognize め ら れ た. こ の day week リ ズ ム の ピ ー ク when と ト ラ フ に when MTX を cast 薬 し, bone marrow suppression に cast 薬 moment に よ る intentionally な differences が recognize め ら れ た. Youdaoplaceholder0, the toxicity of MTX is increased during the rest period and the bright period に され, and decreased during the active period and the dark period に軽 された. こ の machine sequence を body の susceptibility の side か ら beg し 検 た と こ ろ, high DNA synthesis can は toxicity の ま る time 帯 に high numerical を し, low toxicity の す る time 帯 に low numerical を shown し た. ま た 薬 content dynamic の side か ら beg し 検 た と こ ろ, 薬 dynamic numerical は high toxicity の ま る time 帯 に high numerical を し, low toxicity の す る time 帯 に low numerical を shown し た. Youdaoplaceholder0, MTX toxicity occurrence <s:1> change <e:1> mechanism と て て て biological <s:1> sensitivity および drug dynamics <s:1> relationship and が examination えられる. The above <s:1> result に, which contains に, indicates that the す society 's に publication table is set at であ に and is now in the である submission of overseas society' s に.

项目成果

大戸茂弘 他4名: "抗腫瘍薬メトトレキサートの時間薬理学的研究;細胞周期と投薬のタイミング" 臨床薬理. 26(1). (1995)

Shigehiro Oto 等 4 人：“抗肿瘤药物甲氨蝶呤的时间药理学研究；细胞周期和给药时机”临床药理学 26(1)。

田口幸恵,大戸茂弘 他4名: "細胞周期と抗腫瘍薬の投薬のタイミング" 臨床薬理. 26(1). (1995)

Yukie Taguchi、Shigehiro Oto 等 4 人：“细胞周期和抗肿瘤药物给药时机”临床药理学 26(1) (1995)。

井上晃一,大戸茂弘 他4名: "抗腫瘍薬メトトレキサートの薬物動態に及ぼす投薬時刻の影響" 臨床薬理. 26(1). (1995)

Koichi Inoue、Shigehiro Oto 等 4 人：“给药时间对抗肿瘤药物甲氨蝶呤药代动力学的影响”临床药理学 26(1)。