ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

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ポリグルタミン病は遺伝子変異によって生じる異常なポリグルタミンタンパクが、様々な正常タンパクと結合することが知られ、この結合を介して、転写、スプライシング、軸索輸送、シナプス伝達、ミトコンドリア膜電位など様々な細胞機能の障害が報告されてきている。しかし、この中で、どの機能異常が病態の上で最も重要なのかは明らかではない。一方で、変異タンパクが核内部に移行することが病態発現の上で必須であることが、複数のグループの実験結果から証明されている。私たちは、核内に移行した変異タンパクが如何なる核タンパクの機能障害をもたらすかを明らかにするために、Ataxin-1あるいはhuntingtinを発現する初代培養神経細胞(大脳、小脳、線条体)から抽出した可溶性核タンパクのプロテオーム解析を行い、結果として、複数疾患の病態に共通してDNA修復に必須なHMGBタンパクが減少すること、DNA損傷シグナルが神経細胞において亢進することを明らかにした(Qi, et. al., Nature Cell Biology)。また、ショウジョウバエモデルにおいてHMGBタンパクを補正すると、変異ポリグルタミンタンパクによる複眼の神経変性を抑制できることを明らかにした。これらの結果は、神経変性が老化と同様なDNA損傷蓄積を主要な病態としていること、さらにある年齢からは、早老症などと同様な分子背景を持つことを示唆している。