転写障害による神経細胞死の分子的定義の研究

转录障碍引起的神经细胞死亡的分子定义研究

• 批准号: 16650076
• 负责人: 岡澤 均
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16650076/
• 关键词: 転写; ポリグルタミン; 細胞死; 神経; YAP; p73; 神経変性; 神経細胞死; 変性; アポトーシス

ポリグルタミン病においては転写障害が重要なpathomechanismであることが知られている。本研究課題では、この事実を背景に転写障害が生じた場合に、どのような変化が神経細胞において生じるかを、形態学、生化学、分子生物学的な手法を用いて、総合的に解析した。先ず、RNAポリメラーゼIIの特異的な阻害剤として知られるアルファアマニチンを初代培養神経細胞の培地に加え生存曲線を検討した。結果としてアルファアマニチンによる転写抑制が神経細胞に極めて緩慢な細胞死を生じさせることが明らかになった。形態学的には、アポトーシス、ネクローシス、あるいはオートファジーの特徴は見られなかった。すなわち、核クロマチンの濃縮、断片化はなくDNA fragmentationもなかった。カスパーゼ阻害薬もこの細胞死には効果がなかった。ネクローシスのようなミトコンドリア膨張や細胞膜の破たんなどの形態変化もなく、変わりに核周囲の細胞質に空胞の形成が認められた。この空胞はマーカー蛋白の検索から小胞体であると推定された。次に、分子生物学的検索としてジーンチップを用いて、この細胞死に特異的な発現変化を示す分子をさがした。結果としてYAPがその候補として見い出された。驚いたことに、YAPには神経細胞に特異的に発現するアイソフォームがあり、これは細胞死を促進するp73の機能を阻害することがわかった。アポトーシスでは一般型のYAPがp73と協調して細胞死を促進するのに対して、本研究で発見した転写抑制性細胞死ではYAPアイソフォームが発現して細胞死を遅らせていることが想像された。以上の解析から、この細胞死を新しい典型と考えTRIAD(TRANSCRIPTIONAL REPRESSION-INDUCED DEATH OF NEURONS)と命名し、JCBに報告した。

The pathomechanism of the disease is very important. This research topic is to analyze the application and integration of morphological, biochemical and molecular biological methods in the context of the development of obstacles and obstacles in the development of neurons. A study on the survival curve of primary cultured neurons was conducted. The result is that the brain cells are slow to develop and the brain cells are slow to develop. Morphological characteristics of the reverse, reverse.すなわち、核クロマチンの浓缩、断片化はなくDNA fragmentationもなかった。The cell death of the victim was caused by the death of the victim. The cell membrane is expanded and morphologically transformed, and the cytoplasm is vacuolized. The empty cell is a putative cell. In addition, the molecular biology of the discovery of the application, the cell death of the specific discovery of molecules The result is that YAP is not available. In addition, YAP can inhibit the function of p73 by promoting cell death. The results of this study show that the inhibition of cell death occurs in the general type of YAP, and that the inhibition of cell death occurs in the general type of YAP, and that the inhibition of cell death occurs in the general type of YAP. TRIAD(TRANSCRIPTIONAL REPRESSION-INDUCED DEATH OF NEURONS)

项目成果

General transcriptional repression by polyglutamine disease proteins is not directly linked to the presence of inclusion bodies

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2003.11.086
• 发表时间: 2004-01-02
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Hoshino, M;Tagawa, K;Okazawa, H
• 通讯作者: Okazawa, H

Oct-3/4 repression accelerates differentiation of neural progenitor cells in vitro and in vivo

• DOI: 10.1016/j.molbrainres.2004.08.021
• 发表时间: 2004-12-06
• 期刊: MOLECULAR BRAIN RESEARCH
• 作者: Okuda, T;Tagawa, K;Okazawa, H
• 通讯作者: Okazawa, H

Preventive or therapeutic agent for neurological disorder.

神经障碍的预防剂或治疗剂。

• 发表时间: 2006

Distinct aggregation and cell death patterns among different types of primary neurons induced by mutant huntingtin protein

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2004.02372.x
• 发表时间: 2004-05
• 期刊: Journal of Neurochemistry
• 影响因子: 4.7
• 作者: K. Tagawa;M. Hoshino;T. Okuda;H. Ueda;H. Hayashi;S. Engemann;H. Okado;M. Ichikawa;E. Wanker;H. Okazawa

Distinct aggregation and cell death patterns among different types of primary neurons induced by mutant huntingtin.

突变亨廷顿蛋白诱导的不同类型原代神经元之间的独特聚集和细胞死亡模式。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Neurochemstry 89
• 作者: Kuwahata M;Kuramoto Y;Tomoe Y;Sugata E;Segawa H;Ito M;Oka T;Miyamoto K.;Ito M;Miyamoto K;Sagawa H;Takeda E;Segawa H;Kuwahara M;Saito H;宮本賢一;宮本賢一;Hoshino M. et al.;Enokido Y. et al.;Qi Y.et al.;Marubuchi S. et al.;Enokido Y. et al.;Okuda T. et al.;Tagawa K. et al.;OKUDA et al.;TAGAWA et al.
• 通讯作者: TAGAWA et al.