ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

核应激在多聚谷氨酰胺病理学中的分析及治疗应用

• 批准号: 20023011
• 负责人: 岡澤 均
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023011/
• 关键词: ポリグルタミン病; DNA損傷修復; DNA2重鎖切断; ハンチンチン; ハンチントン病; Ku70; インタラクトーム; トランスジェニックマウス; HMGB; 核タンパク

ポリグルタミン病は遺伝子変異によって生じる異常ポリグルタミン病タンパク質が、様々な正常タンパクと結合して、転写、スプライシング、軸索輸送、シナプス伝達、ミトコンドリア膜電位など様々な細胞機能を障害する。しかし、この中で、どの機能異常が病態相互の比較の上で最重要なのかは明らかではない。一方で、変異タンパクが核内部に移行することが病態発現の上で必須であることが、複数のグループの実験結果から証明されている。私たちは、核内に移行した変異タンパクが如何なる核タンパクの機能障害をもたらすかを明らかにするために、Ataxin-1あるいはhuntingtinを発現する初代培養神経細胞(大脳、小脳、線条体)から抽出した可溶性核タンパクのプロテオーム解析を行い、結果として、複数疾患の病態に共通してDNA修復に必須なHMGBタンパクが減少すること、これに伴ってDNA損傷シグナルが神経細胞において亢進することを明らか明らかにした(Qi et al., Nature Cell Biology)。また、ショウジョウバエモデルにおいてHMGBタンパクを補正すると、変異ポリグルタミンタンパクによる複眼の神経変性を抑制できることを明らかにした。本研究においては、このDNA損傷修復障害仮説をさらに確かにすることを目的とした。その結果、インタラクトーム解析をきっかけにDNA損傷修復タンパクKu70がハンチントン病原因タンパクと結合すること、この結合によりDNA2重鎖切断修復が阻害されること、さらにKu70の補給が病態をin vivoレベルで改善することを示した(JCB in press)。これらの成果は、老化と同様にDNA損傷修復がポリグルタミン病の主要な病態として存在していることを示しており、また治療開発への指針を与えるものである。

The health care of the sick, sick The telephone, telephone, and mobile phone can compare each other with each other. The most important information on the phone is that it is important to know how to do it. On the other hand, it is necessary to check the health status of the transfer system in the core, and the results show that it is necessary to change the status of the disease. Private and intranuclear transfer devices are used to determine how to prevent the failure of the equipment in the nuclear environment. In the huntingtin test, the primary culture cell (big cell, small cell, strip body) is extracted from the soluble nuclear cell, and the results are analyzed. Multiple disorders are common to the DNA repair system, which must be modified by the HMGB system, which is associated with the DNA disorder, the activation of the cell, the activation of the Qi et al. Nature Cell Biology). Please tell me that the HMGB is correct and that the divinity of the complex eye is affected. The purpose of this study is to make sure that the purpose of this study is to improve the safety and safety of DNA. The results were analyzed and the DNA was analyzed. The cause of the disease, the cause of the disease, the cause of the In the same way, the results and aging conditions of the disease are affected by the DNA. The main symptoms of the disease are the symptoms, the symptoms, the symptoms and the symptoms of the disease.

项目成果

Pol II特異的阻害薬、α-アマニチンが引き起こす非特異的で緩慢な細胞死(TRIAD)

Pol II 特异性抑制剂 α-鹅膏蕈碱诱导的非特异性缓慢细胞死亡 (TRIAD)

• 发表时间: 2009
• 期刊: ケミカルバイオロジー 12
• 作者: 田村拓也;岡澤均
• 通讯作者: 岡澤均

PQBP1異常による発達障害の分子機構

PQBP1异常引起发育障碍的分子机制

• 发表时间: 2010
• 期刊: 実験医学 128
• 作者: 伊藤日加瑠;岡澤均
• 通讯作者: 岡澤均

ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

核应激在多聚谷氨酰胺病理学中的分析及治疗应用

• 发表时间: 2009
• 作者: Takizawa;et.al.;岡澤均
• 通讯作者: 岡澤均

Prophylactic/Therapeutic Agent for Neurodegenerative Disease

神经退行性疾病的预防/治疗剂

• 发表时间: 2010

ショウジョウバエAPPホモログの細胞内輸送を制御する新規分子yataの同定と遺伝学的解析

控制果蝇 APP 同源物细胞内运输的新型分子 yata 的鉴定和遗传分析

• 发表时间: 2009
• 作者: 曽根雅紀;岡澤均;鍋島陽一
• 通讯作者: 鍋島陽一