ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

核应激在多聚谷氨酰胺病理学中的分析及治疗应用

• 批准号: 17025017
• 负责人: 岡澤 均
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17025017/
• 关键词: ポリグルタミン; 細胞死; 核; ストレス; シグナル; 神経変性

本研究課題では、ポリグルタミン病の病的機構を、転写障害から始まる核ストレスの観点から明らかにすることにある。研究の基盤となる知見として、これまでに以下の知見を得た。先ず、RNAポリメラーゼIIの特異的な阻害剤として知られるアルファアマニチンによって転写を抑制すると神経細胞に極めて緩慢な細胞死が起きることが明らかになった。この非典型的細胞死は、形態学的には、アポトーシス、ネクローシス、あるいはオートファジーの特徴は見られなかった。すなわち、核クロマチンの濃縮、断片化はなくDNA fragmentationもなかった。カスパーゼ阻害薬もこの細胞死には効果がなかった。ネクローシスのようなミトコンドリア膨張や細胞膜の破たんなどの形態変化もなく、変わりに核周囲の細胞質に空胞の形成が認められた。この空胞はマーカー蛋白の検索から小胞体であると推定された。次に、分子生物学的検索としてジーンチップを用いて、この細胞死に特異的な発現変化を示す分子をさがした。結果としてYAPがその候補として見つかった。驚いたことに、YAPには神経細胞に特異的に発現するアイソフォームがあり、これは細胞死を促進するp73の機能を阻害することがわかった。アポトーシスでは一般型のYAPがp73と協調して細胞死を促進するのに対して、転写抑制性細胞死の場合はYAPアイソフォームが発現して細胞死を遅らせていることが想像された。さらにポリグルタミン病の患者脳においてもp73の活性化が生じていた。これらの実験結果を総合すると、転写抑制がp73を介する核ストレスシグナルを起こしていることが推測される。さらに、本年度は、転写障害が誘導する核ストレス分子のリン酸化などの変化を検討し、その詳細な情報を得た。

This research topic で は, ポ リ グ ル タ ミ ン disease の を, planning to write handicap か ら beginning ま る nuclear ス ト レ ス の 観 point か ら Ming ら か に す る こ と に あ る. Study the となる knowledge of the <s:1> base disk と て て and the following <s:1> knowledge を た. First ず, RNA ポ リ メ ラ ー ゼ II の specific な resistance against tonic と し て know ら れ る ア ル フ ァ ア マ ニ チ ン に よ っ て planning write を inhibit す る と god 経 cells に extremely め て slow な cell death が き る こ と が Ming ら か に な っ た. こ の atypical cells die は, morphological に は, ア ポ ト ー シ ス, ネ ク ロ ー シ ス, あ る い は オ ー ト フ ァ ジ ー の, 徴 は see ら れ な か っ た. Youdaoplaceholder0, nuclear ロ ロ チ チ ロ <s:1> concentration, fragmentation なく なくDNA fragmentation な な った った. The effect of カスパ カスパ ゼ ゼ in preventing the death of <s:1> <s:1> cells by drugs is に に and がな った った. ネ ク ロ ー シ ス の よ う な ミ ト コ ン ド リ ア expansion や membrane の broken た ん な ど の morphology variations も な く, - わ り に nuclear weeks 囲 の に empty cell cytoplasm の form が recognize め ら れ た. The <s:1> empty cell カ カ カ protein 検 検 cord ら ら small cell body であると presumption された. に, and the molecular biology of 検 cable と し て ジ ー ン チ ッ プ を with い て, こ の に specific cell death な 発 now - the を す in molecular を さ が し た. The results are と て てYAPがそ <s:1> と と て て see と った った. Jing い た こ と に, YAP に は god 経 cells に specific に 発 now す る ア イ ソ フ ォ ー ム が あ り, こ れ は cells die を promote す る p73 の function を resistance against す る こ と が わ か っ た. ア ポ ト ー シ ス で は plain の YAP が p73 と coordination し て cells die を promote す る の に し seaborne て, planning to write inhibitory cells die の は YAP ア イ ソ フ ォ ー ム が 発 now し て cell death を 遅 ら せ て い る こ と が imagine さ れ た. Youdaoplaceholder0 タ タ the patient with the <s:1> disease <s:1> 脳にお the て て さらにポリグ the p73 <s:1> activated が student じて the た た. こ れ ら の be 験 results を 総 close す る と, planning to write suppression が p73 を interface す る nuclear ス ト レ ス シ グ ナ ル を up こ し て い る こ と が speculation さ れ る. さ ら に, this year's は, planning write handicap of が induced す る nuclear ス ト レ ス molecular の リ ン acidification な ど の variations change を beg し 検, そ の detailed な intelligence を た.

项目成果

Distinct aggregation and cell death patterns among different types of primary neurons induced by mutant huntingtin protein

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2004.02372.x
• 发表时间: 2004-05
• 期刊: Journal of Neurochemistry
• 影响因子: 4.7
• 作者: K. Tagawa;M. Hoshino;T. Okuda;H. Ueda;H. Hayashi;S. Engemann;H. Okado;M. Ichikawa;E. Wanker;H. Okazawa

Oct-3/4 repression accelerates differentiation of neural progenitor cells in vitro and in vivo

• DOI: 10.1016/j.molbrainres.2004.08.021
• 发表时间: 2004-12-06
• 期刊: MOLECULAR BRAIN RESEARCH
• 作者: Okuda, T;Tagawa, K;Okazawa, H
• 通讯作者: Okazawa, H

Preventive or therapeutic agent for neurological disorder.

神经障碍的预防剂或治疗剂。

• 发表时间: 2006

Cystathionine b-synthetase, a key enzyme for homocysteine metabolism, is preferentially expressed in the radial glia/astrocyte lineage of developing mouse CNS.

胱硫醚 b-合成酶是同型半胱氨酸代谢的关键酶，优先在发育中的小鼠中枢神经系统的放射状胶质细胞/星形胶质细胞谱系中表达。

• 发表时间: 2005
• 期刊: FASEB Journal 19
• 作者: Kuwahata M;Kuramoto Y;Tomoe Y;Sugata E;Segawa H;Ito M;Oka T;Miyamoto K.;Ito M;Miyamoto K;Sagawa H;Takeda E;Segawa H;Kuwahara M;Saito H;宮本賢一;宮本賢一;Hoshino M. et al.;Enokido Y. et al.;Qi Y.et al.;Marubuchi S. et al.;Enokido Y. et al.
• 通讯作者: Enokido Y. et al.

PQBP‐1 is expressed predominantly in the central nervous system during development

• DOI: 10.1111/j.1460-9568.2005.04339.x
• 发表时间: 2005-09
• 期刊: European Journal of Neuroscience
• 影响因子: 3.4
• 作者: Y. Qi;M. Hoshino;Y. Wada;S. Marubuchi;N. Yoshimura;I. Kanazawa;K. Shinomiya;H. Okazawa