神経幹細胞の細胞周期制御によるブレインサイズ決定機構の解析

神经干细胞细胞周期控制决定脑大小机制分析

• 批准号: 20058010
• 负责人: 岡澤 均
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20058010/
• 关键词: PQBP1; 小頭症; 脳サイズ; 細胞周期; スプライシング; 神経幹細胞; 精神遅滞; ノックアウトマウス

私たちが、yeast two hybridスクリーニングによって、ポリグルタミン病原因タンパク質に結合する新規分子として発見したPQBP1 (Waragai et al., Hum Mol genet 1999)は、その後の海外の精神遅滞コンソーシャム研究により、小児精神遅滞ならびに小頭症の原因遺伝子であることが明らかになった。これまでに報告された遺伝子変異においては、フレームシフトによって機能を持たないPQBP1タンパクが産生されるか、もしくはnon-sense RNA decayによってタンパク質量自体が減少すると考えられている。したがってPQBP1の機能低下が精神遅滞と小頭症の原因と推定できる。一方、私たちを含む3つのグループがPQBP1とスプライシング因子U5-15kDの結合を報告している。本研究において、私たちはPQBP1遺伝子異常によって起きる小頭症とスプライシング異常の関連を解析した。さらにconditional KOマウスを作製して、その表現型を解析した。その結果、PQBP1の発現抑制は、神経幹細胞において細胞周期制御タンパク質のスプライシング制御に関わっていること、PQBP1の機能低下は、スプライシングタンパクの減少を介して細胞数の減少を招くことが明らかになった。本研究の成果は、PQBP1病における病態メカニズムを明らかにするのみでなく、新たな小頭症発症メカニズム(脳サイズコントロールメカニズム)を示した点で重要である。

我们发现了PQBP1（Waragai等人，Hum Mol Genet 1999），我们通过酵母两种杂交筛选作为一种新型分子，与多谷氨酰胺的病原蛋白结合，随后进行海外心理障碍联盟研究表明，它是儿童精神迟钝和微观受理化的致癌基因。在先前报道的遗传突变中，据信帧速率会产生非功能性的PQBP1蛋白，或者蛋白质含量本身会因非敏感RNA衰减而降低。因此，可以估计，PQBP1功能的下降是智力低下和小头畸形的原因。同时，包括美国在内的三个组报告了PQBP1和剪接因子U5-15KD的结合。在这项研究中，我们分析了由PQBP1基因异常引起的小头畸形和剪接异常之间的关联。另外，产生有条件的KO小鼠并分析了其表型。结果表明，PQBP1表达的抑制与神经干细胞中细胞周期调节蛋白的剪接调节有关，并且PQBP1功能的降低导致通过剪接蛋白的降低导致细胞计数的降低。这项研究的结果很重要，因为它不仅揭示了PQBP1疾病的病理机制，而且还显示了一种新的小头畸形发育机制（一种大脑大小控制机制）。

项目成果

ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

核应激在多聚谷氨酰胺病理学中的分析及治疗应用

• 发表时间: 2009
• 作者: Takizawa;et.al.;岡澤均
• 通讯作者: 岡澤均

PQBP1異常による発達障害の分子機構

PQBP1异常引起发育障碍的分子机制

• 发表时间: 2010
• 期刊: 実験医学 128
• 作者: 伊藤日加瑠;岡澤均
• 通讯作者: 岡澤均

Pol II特異的阻害薬、α-アマニチンが引き起こす非特異的で緩慢な細胞死(TRIAD)

Pol II 特异性抑制剂 α-鹅膏蕈碱诱导的非特异性缓慢细胞死亡 (TRIAD)

• 发表时间: 2009
• 期刊: ケミカルバイオロジー 12
• 作者: 田村拓也;岡澤均
• 通讯作者: 岡澤均

Polyglutamine tract binding protein-1 is an intrinsically unstructured protein

聚谷氨酰胺束结合蛋白-1 是一种本质上非结构化的蛋白质

• DOI: 10.1016/j.bbapap.2009.03.001
• 发表时间: 2009
• 期刊: Biochim Biophys Acta
• 作者: Takahashi;M.;Mizuguchi;M.;Shinoda;H.;Aizawa;T.;Demura;M.;Okazawa;H.;and Kawano;K.
• 通讯作者: K.

Knock down of PQBP1 inpairs anxiety-related cognition in mouse

PQBP1 的敲低会损害小鼠的焦虑相关认知

• 发表时间: 2009
• 作者: Ito H;Yoshimura N;Kurosawa M;Ishii S;Nukina N;Okazawa H.
• 通讯作者: Okazawa H.