脳老化・神経変性の連続性・非連続性の分子計算論的解明と予防医療への応用

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加齢は神経変性疾患の最大のリスクファクターである。一方、神経変性疾患は脳老化の原因の多くを占めると考えられる。しかし、数限りない傍証の蓄積にも関わらず、脳老化と神経変性の本質的関係は分子レベルで直接説明できていない。脳老化と神経変性の相互関係理解には、増殖細胞からなる臓器とは異なるコンセプトの創出が必須である。本研究では、老化に伴う神経細胞と変性疾患の細胞細胞の分子的共通性をシングルセルレベルの遺伝子発現情報から理解し、加速度的な神経変性進行の分子基盤がDAMP/SASPによる細胞死拡散であることを証明し、これらを基盤に、細胞内外シグナル変化を可変パラメータとして用いて、AIを駆使したシミュレーションから、理論値・実測値マッチングの最大化を達成し、脳老化と神経変性の連続性と非連続性を理解し、予防医療の開発につなげる。この目的のため本研究では、老化と神経変性の関係について、ニューロン、グリア細胞の時間軸に沿ったシングルセルレベルの分子網羅情報に、細胞間コミュニケーション情報を統合して、統合的動的分子ネットワーク解析を行う。これにより、分子ネットワーク時間軸ダイナミズムを記述し、そこから抽出した老化・変性のコアネットワークを相互比較することで、老化・変性の関係性を直接的に理解しようとするものである。さらに、得られた正常老化シミュレーションモデル、変性（AD, FTLD）シミュレーションモデルを元に、AIに深層学習を行わせて、脳老化・脳変性のdigital　twinを創出する。本年度は、正常老化マウスならびに変性疾患モデルマウスからサンプリングを行った。特に、小脳失調モデルマウスからのサンプルのシングルセルRNA-seqが進んでいる。これらのサンプルから得た遺伝子発現情報を元に、次年度のシングルセル発現解析を進めていく予定である。