天然有機化合物を基軸とした難治疾患治療薬シーズのデザインと活性評価

基于天然有机化合物的疑难杂症治疗药物种子设计及活性评价

• 批准号: 18032006
• 负责人: 生方 信
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18032006/
• 关键词: 治療薬シーズ; 3T3-L1細胞; 分化誘導調節活性; アガリスク; IMPデヒドロゲナーゼ; ミコフェノール酸; HDAC; NF-κB; 分化誘導促進; 6-tuliposide B; Baylis-Hillman反応

本研究は糖尿病・がん等の難治性疾患に対する治療薬シーズを天然から探索し、その知見を基に標的因子の同定や新規誘導体のデザイン合成することを目的に行われ、以下の6項目の研究結果を得た。(1)糖尿病治療薬につながる生理活性物質探索のために、マウス脂肪前駆細胞3T3-L1の脂肪細胞への分化誘導調節活性を指標に、アガリクス・ブラゼイムリルより化合物の単離および構造決定を行い、ある化合物が分化促進活性を有することを見出した。(2)以前、われわれは高血糖による障害の原因となるメイラード反応の阻害物質を探索し、テルピネン・4・オールを見出した。本研究では阻害反応機構の解明とより強い活性を目指し・アルケンメタセシスの方法で誘導体の合成に成功した。(3)天然物ミコフェノール酸を原料としたヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤をデザイン合成した。新たに合成されたHDAC阻害剤はクラスIIのHDACに特異性を持ち、またミコフェノール酸の本来の標的分子であるIMPデヒドロゲナーゼに対する阻害親和性は1/10以下に減少した。(4)肥満によるインスリン抵抗性は脂肪細胞から放出されるサイトカインTNFによる転写因子NF-κBの活性化が原因の一つである。そこで、本研究では木質のアルコール蒸解によって得られるリグニンの低分子画分がNF-κB活性化を抑制すること、また、リグニンによるNF-κB活性化にはフェニルクマラン結合が重要な構造であることを明らかにした。(6)抗菌活性を有し、チューリップの葯に特異的に蓄積する6-tuliposide Bの世界初の合成に成功した。

は diabetes, this study が ん の refractory diseases such as に す seaborne る treatment 薬 シ ー ズ を natural か ら exploring し, そ の knowledge factor の を base に mark set with や new rules induced body の デ ザ イ ン synthetic す る こ と を purpose line に わ れ の research results, the following の 6 project を た. (1) diabetes 薬 に つ な が る physiological active substances to explore の た め に, マ ウ ス 駆 3 t3 cell L1 の before fat fat cells へ の induction adjusting active に を index, ア ガ リ ク ス · ブ ラ ゼ イ ム リ ル よ り compound の 単 from お よ び tectonic line decision を い, あ る compound が differentiated cells to promote active を す る こ と を shows し た. (2), before わ れ わ れ は hyperglycemia に よ る handicap of の reason と な る メ イ ラ ー ド anti 応 の resistance against material を explore し, テ ル ピ ネ ン · 4 · オ ー ル を see out し た. This study で は resistance against の 応 authorities interpret と よ り stronger い activity を refers し · ア ル ケ ン メ タ セ シ ス の way で inductor の synthetic に successful し た. (3) natural things ミ コ フ ェ ノ ー を ル acid raw material と し た ヒ ス ト ン デ ア セ チ ラ ー ゼ (HDAC) inhibitor against tonic を デ ザ イ ン synthetic し た. New た に synthetic さ れ た HDAC inhibitor against tonic は ク ラ ス の II HDAC に specificity を hold ち, ま た ミ コ フ ェ ノ ー ル acid の の originally the underlying molecular で あ る IMP デ ヒ ド ロ ゲ ナ ー ゼ に す seaborne る resistance against affinity は 1/10 に reduce し た. (4) against fat に よ る イ ン ス リ ン resistance は fat cells か ら release さ れ る サ イ ト カ イ ン TNF に よ る planning write factor nf-kappa B の activeness が reason の つ で あ る. そ こ で, this study で は wooden の ア ル コ ー ル steamed solution に よ っ て have ら れ る リ グ ニ ン の low molecular draw points が nf-kappa B activeness を inhibit す る こ と, ま た, リ グ ニ ン に よ る nf-kappa B activeness に は フ ェ ニ ル ク マ ラ ン combined with important な が で あ る こ と を Ming ら か に し た. (6) antibacterial activity を し, チ ュ ー リ ッ プ の medicine に specific に accumulation す る 6 - early tuliposide B の world の synthetic に success し た.

项目成果

Body temperature-sensitive gels derived from hydroxypropylcellulose bearing lignin II

源自含有木质素 II 的羟丙基纤维素的体温敏感凝胶

• 发表时间: 2006
• 期刊: Cellulose 13
• 作者: Y. Uraki;et. al.;T.Kishimoto et al.;T.Kawagishi et al.;Y.Uraki et al.
• 通讯作者: Y.Uraki et al.

"Screenings of small molecules for modulation of adipocyte differentiation from natural resources"

“从自然资源中筛选调节脂肪细胞分化的小分子”

• 发表时间: 2007
• 作者: M. Ohashi;S. Mitsuhashi;M. Ubukata
• 通讯作者: M. Ubukata

Low molecular weight lignin suppresses activation of NF-kB and HIV promoter

低分子量木质素抑制 NF-kB 和 HIV 启动子的激活

• 发表时间: 2008
• 期刊: BioOrganic & Medicinal Chemistry 16
• 作者: S. Mitsuhashi;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Chemical synthesis of β-0-4 type artificial lignin

β-0-4型人造木质素的化学合成

• 发表时间: 2006
• 期刊: Organic ＆ Biomolecular Chemistry 4
• 作者: Y. Uraki;et. al.;T.Kishimoto et al.
• 通讯作者: T.Kishimoto et al.

Synthesis of cyclic polyglycerols

环状聚甘油的合成

• 发表时间: 2006
• 期刊: HETEROCYCLES 69
• 作者: Y. Uraki;et. al.;T.Kishimoto et al.;T.Kawagishi et al.
• 通讯作者: T.Kawagishi et al.