Tautomycin及び類縁体の構造と機能に関する研究

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トウトマイシン(tautomaycin)は1型及び2A型ホスファターゼに対して同程度に抑制する新しい阻害剤である。コンピューター支援による複雑な物質の立体構造解明のための新しい手法を応用し、トウトマイシンの立体構造を確定した。さらに、この絶対立体配置を基にNMR情報から原子間距離及び角度を見積り、DADAS90により、その立体配座を求めた。収束した結果からトウトマイシンは18位から24位の部分でターン構造をとっていることが示された。またトウトマイシンを数種のフラグメント及び誘導体に導き、どの構造部分が活性に関与するのかを細胞レベル、酵素レベルで調べた。誘導体TM3a、TM3b、TM2、TM4、TM5の内、TM3aは0.14mMの濃度で強いブッレブ形成を誘起し,TM2は0.14mMの濃度で中程度のブッレブ形成を誘起した。他の誘導体は同様な形態変化を誘起せず、TM2,TM5には0.44mM以上の濃度で細胞毒性が認められた。次にこれらの誘導体の1型及び2A型のプロテインホスファターゼに対する阻害活性を調べたところすべての誘導体に0.01mMの濃度でも全く阻害活性が認められなかった。