CDKインヒビターp21の脂肪細胞分化、肥大化における役割の検討

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目的:細胞増殖、周期制御因子p21の脂肪細胞正常分化における生理的役割、脂肪細胞の肥大化における病的役割を明らかにしその分子的基盤を解明する事により、細胞周期制御因子の脂肪分化、肥満、インスリン抵抗性病態への関与を解明する。結果:3T3-L1前駆脂肪細胞における分化過程におけるp21タンパクの発現を確認したところ分化に伴い誘導されることがわかった。そこで、p21RNAiアデノウイルスを感染させ誘導されるp21をノックダウンして、脂肪細胞分化及び脂質の蓄積を評価したところp21遺伝子抑制群においては脂肪細胞分化及び脂質の蓄積が抑制されていた。また、脂肪細胞分化マーカーであるPPARγ、C/EBPα等はp21遺伝子抑制効果に伴い減少し、脂肪細胞分化初期に発現が亢進するC/EBPβがp21遺伝子抑制に畔い上昇していた。これらのことからp21遺伝子を抑制することにより脂肪細胞分化が抑制されp21は脂肪細胞分化に重要な役割を持つと考えられた。一方、p21ノックアウトマウスは、通常食ではほとんど正常マウスと差はないが、DIOにおいては、肥満の程度が軽減していた。脂肪細胞のサイズが減少していた。肥満の軽減に伴い、耐糖能、インスリン抵抗性が改善していた。アディポサイトカインの変化も減弱していた。3T3L1細胞の脂肪分化が進んだ6日後においてp21をRNAiアデノウイルスを用いて、分化後に急性欠失させたところ意外なことに急激なアポトーシスを呈し、脂肪蓄積は激減した。結論:p21遺伝子は脂肪細胞分化において一定の役割を担っている一方、肥満においても脂肪組織において誘導され、肥満脂肪細胞の維持とそれに伴うインスリン抵抗性の維持に重要な働きをしていることが示唆された。脂肪細胞の肥満化、脂肪の蓄積に伴う細胞ストレスの増加に対して、p21の抗アポトーシス作用に基づいているのかもしれない。肥満におけるp53/p21経路の活性化の分子メカニズムの解明が必要である。