自然免疫制御因子ASCによるATP代謝制御とオートファジーに伴う細胞死の制御

先天免疫调节剂 ASC 控制与自噬相关的 ATP 代谢和细胞死亡

• 批准号: 20012020
• 负责人: 谷口 俊一郎
• 金额: $ 8.19万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012020/
• 关键词: ASC; 細胞死; エネルギー産生; 癌; オートファジー; メチル化; ATP; サイクリンD; 炎症; 平滑筋細胞; カスペース1

研究目的:自然免疫制御因子であり、その発現がメチル化で制御されるASC遺伝子の新規機能としてエネルギー代謝とオートファジーに伴う細胞死の制御と制御への関与が示唆され、この機序解明を目指す。このために、行った検討とその結果は以下のとおりである。1) ASC欠損平滑筋細胞ではオートファジーが頻度高く、ATP産生系が低下しており、その補償機能としてのAMPKの活性化を観察した。オートファジーが生存に必要か否かをその阻害剤3MA処理によって調べたところ、細胞生存数は低下した。オートファジーが生存に関与することは判明したが、高頻度に生じ易いのは、ASC欠損による直接の影響というより、ASC欠損によるエネルギー産生機能低下に起因すると考えられた。ASC欠損細胞のAMPKの活性をcompound Cで阻害すると、細胞生存は低下した。その時興味深い現象として、核内にASC野生型細胞に比べ大量に存在するp27^<kip>が細胞質に移行した。ASC依存的p27^<kip>発現制御と核内外の移動の可能性を考えたが、いずれもAMPKに依存し、ASCは関与するとしても間接的と考えられた。2) 平滑筋細胞を飢餓状態にしたとき、ASC欠損細胞は野生型に比べ生存し易いと示唆される結果を得ているが、この際のBc12ファミリーの関与を調べた。飢餓状態でのBc12とBax, Beclinとの比を調べると、野生型に比べ、Bc12の占める割合がASC欠損細胞で圧倒的に高く、これが細胞生存能を上げることに関与すると考えれたが、ASCがBc12発現に関わる機序解明は今後の課題である。3) ATP産生が低いASC欠損細胞にATPを添加すると細胞死が誘導された。従って、上記の諸現象の一番上流はATP産生制御にあるとも考えられ、ミトコンドリアとASCとの直接の相互作用を調べるべく、抗ASC抗体を用いて免疫沈降、質量分析器による解析を進め、数種の反応分子を同定した。しかし、まだエネルギー産生系に関わる分子との直接的反応は検出されておらず、今後の検討課題である。4) 癌細胞株の一部においては、ASC過剰発現によって増殖が抑制されることを見出した。この系においてのASCの作用点を解析し、上記の内容とも比較しつつ、ASCの細胞増殖、細胞死に関わる作用をASCと相互作用する分子の同定を介して明らかにすべく検討を継続中である。研究の重要性と意義:感染、炎症、細胞死制御という全てことに直接関わるASCに着目し、発癌や進展におけるその役割を解明する一環として行われている。感染、炎症、細胞死制御は発癌と進展においてきわめて重要な事柄であり、しかもASCがエピジェネティカルな発現制御を受ける点、その分子機序解明は癌形質の不安定性理解にもつながると期待している。

Research purposes: the natural immune system royal factor で あ り, そ の 発 now が メ チ ル change で suppression さ れ る ASC posthumous son 伝 の new rules function と し て エ ネ ル ギ ー metabolic と オ ー ト フ ァ ジ ー に with う cell death の suppression と suppression へ の masato and が in stopping さ れ, こ の machine sequence interpret を refers す. Youdaoplaceholder2 ために ために, go to った検 to ask for とそ, and the result is as follows: とお とそ である である. 1) the ASC owe damage of smooth muscle cells で は オ ー ト フ ァ ジ ー が high frequency く, ATP produced low が し て お り, そ の compensating と し て の AMPK の activeness を 観 examine し た. Youdaoplaceholder0 トファジ が が survival に necessary をそ no をそ をそ the treatment with 3MA of the damage inhibitor によって adjustment べたと べたと ろ ろ, low cell survival number <e:1> た た. オ ー ト フ ァ ジ ー が survival に masato and す る こ と は.at し た が, high frequency に じ easy い の は, ASC owe damage に よ る の directly affect と い う よ り, ASC owe damage に よ る エ ネ ル ギ ー produce low functioning に cause す る と exam え ら れ た. Asc-deficient cells have <s:1> AMPK <e:1> activity をcompound Cで inhibition すると and low cell survival <s:1> <s:1> た. そ の tumblers deep い phenomenon と し て, nuclear に ASC に wild-type cells than べ there exists に す る p27 ^ < kip > が cytoplasm に transitional し た. ASC dependence of p27 ^ < kip > 発 now suppression と inside and outside the nuclear の mobile の possibility を exam え た が, い ず れ も AMPK に dependent し, ASC は masato and す る と し て も indirect と exam え ら れ た. 2) smooth muscle cells を hungry に し た と き, ASC owe damage cells は wild-type に than べ survival し い と in stopping さ れ る results て を い る が, こ の interstate の Bc12 フ ァ ミ リ ー の masato and を べ た. Hungry で の Bc12 と Bax, Beclin と の than を adjustable べ る と, wild type に than べ, Bc12 の of め る cut close が ASC owe damaged cells で 圧 に high く, こ れ が cells can survive を げ る こ と に masato and す る と exam え れ た が, ASC が Bc12 発 now に masato わ る machine sequence interpret は の topics in future で あ る. 3) ATP production が low が ASC underdamaged cells にATPを addition すると cell death が induction された. の 従 っ て, written の various phenomena a high-class は ATP produced suppression に あ る と も exam え ら れ, ミ ト コ ン ド リ ア と ASC と の の directly interaction を adjustable べ る べ く, resistance to ASC antibody を い て immune sink, quality analyzer に よ る parsing を into め, several の 応 molecular を be し た. し か し, ま だ エ ネ ル ギ ー produce department に masato わ る molecular と の direct inverse 応 は 検 out さ れ て お ら ず, future の 検 for subject で あ る. 4) A part of the cancer cell line is にお にお て て た, ASC shows によって proliferation が inhibition される, とを とを and とを show た. こ の is に お い て の ASC の point を analytical し, written content の と も compare し つ つ raised colonization, ASC の cell, die に masato わ を ASC と interactions る す の る molecules with fixed を interface し て Ming ら か に す べ く beg を 検 継 続 in で あ る. Research importance の と meaning: infection, inflammation, cell death, imperial と い う full て こ と に directly masato わ る ASC に with や し, 発 cancer progress に お け る そ cut を の service interpret す る link と し て line わ れ て い る. Infection, inflammation, cell death, imperial は 発 carcinoma と progress に お い て き わ め て な important things handle で あ り, し か も ASC が エ ピ ジ ェ ネ テ ィ カ ル な 発 now suppression を by け る points, そ の molecular machine sequence interpret は carcinoma character の labile understand に も つ な が る と expect し て い る.

项目成果

自然免疫と細胞死を制御する蛋白質ASCの腫瘍免疫における役割 : 欠損マウスを用いた解析

ASC（一种调节先天免疫和细胞死亡的蛋白质）在肿瘤免疫中的作用：使用缺陷小鼠进行分析

• 发表时间: 2008
• 作者: 鄒健;三好征司;小林宣隆;竹岡みち子;板野直樹;谷口俊一郎
• 通讯作者: 谷口俊一郎

ASC regulates tumor immunity by IL-18/IFN-gamma axis.

ASC 通过 IL-18/IFN-gamma 轴调节肿瘤免疫。

• 发表时间: 2008
• 作者: 鄒健;二好征司;小林宣隆;ベノイトベカレ ニュマ;竹岡みち子;板野直樹;谷口俊一郎
• 通讯作者: 谷口俊一郎

Cytosolic Pattern Recognition byMicrobes and Danger Signals Repeats Recognizing Pathogen-Associated Molecular Patterns, Have Been Gatnering Attention in the Field of Innate Tmmunity.

微生物的胞质模式识别和危险信号重复识别病原体相关的分子模式，已引起先天免疫领域的关注。

• 发表时间: 2009
• 作者: Higo;Y.;Shun' ichiro Taniguchi
• 通讯作者: Shun' ichiro Taniguchi

Chronic High-Intensity Walking Exercise Alters DNA Methylation in Normal Middle-Aged and Older Subjects to Younger State

长期高强度步行运动可将正常中年和老年受试者的 DNA 甲基化改变为年轻状态

• 发表时间: 2008
• 作者: Koki Nakajima;Michiko Takeoka;Masyuki Mori,Akihiro Sakurai,Hiroshi Nose;Keiichi Higuchi;Naoki Itano and Shun'ichiro Taniguchi
• 通讯作者: Naoki Itano and Shun'ichiro Taniguchi

Apoptosis-associated speck-like protein(ASC) promotes cell death through induction of cyclin D1

凋亡相关斑点样蛋白（ASC）通过诱导细胞周期蛋白 D1 促进细胞死亡

• 发表时间: 2008
• 作者: 高橋康子;相原淳二;板野直樹;谷口俊一郎
• 通讯作者: 谷口俊一郎