アンジオポエチン-1/Tie2受容体シグナルの空間的・機能的制御機構の解明

阐明血管生成素-1/Tie2受体信号的空间和功能控制机制

• 批准号: 20013052
• 负责人: 福原 茂朋
• 金额: $ 7.04万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013052/
• 关键词: アンジオポエチン-1; Tie2受容体; 腫瘍血管新生; 血管内皮細胞; 細胞間接着

アンジオポエチン-1(Ang1)は血管内皮細胞に発現するTie2受容体を介して、血管構造の安定化と血管新生の相反する作用を制御している。本研究では、腫瘍血管新生におけるAng1/Tie2シグナルの役割を明らかにすることを目的に解析を行い、以下に示すような知見を得た。(1) Ang1/Tie2シグナルが静止期の血管を維持するメカニズム細胞間接着を有する内皮細胞において、トランス結合したTie2は、phosphatidylinosito1 3-kinase/Akt経路を介してdelta-like4の発現を誘導し、Notchシグナルを活性化することを示した。また、そのメカニズムとして、AktによるGSK3の不活性化と、それに伴うβ-cateninの転写活性化能の亢進が重要であることが分かった。さらに、Ang1/Tie2シグナルによるNotchシグナルの活性化は、ephrin-B2の発現を誘導し、血管安定化に寄与している可能性が示唆された。(2) Ang1/Tie2シグナルによる内皮細胞間接着の増強機構Ang1/Tie2シグナルは、Rap1低分子量G蛋白質を介して、細胞間接着部位でアクチン線維の束を形成する。このアクチン線維の束が、α-/β-cateninを介してVE-cadherinをアンカーすることで、VE-cadherin接着を安定化し、内皮細胞間接着を増強することを示した。(3) Tie2シグナルにおけるAng2の役割の解析In vitroの解析から、Ang2はTie2のトランス結合形成及びTie2の細胞外基質へのアンカリングを誘導するが、Tie2及びその下流シグナルを弱くしか活性化しないことが分かった。さらに、ケラチノサイトでAng2を発現するトランスジェニックマウスを樹立したところ、皮膚で径の太い血管が形成された。このことから、Ang2は周囲の環境によって、Tie2のアゴニストとしても、アンタゴニストとしても機能できることが分かった。

ア ン ジ オ ポ エ チ ン - 1 (Ang1) は endothelial cell に 発 now す る Tie2 を interface by let body し て の, vascular structure stabilization と angiogenesis の instead す る role を suppression し て い る. This study で は, swollen sores angiogenesis に お け る Ang1 / Tie2 シ グ ナ ル の "を cut Ming ら か に す る こ と を purpose line analytical を に い, the following に す よ う な knowledge を た. (1) Ang1 / Tie2 シ グ ナ ル が telogen の vascular を maintain す る メ カ ニ ズ ム cells indirectly the を す る endothelial cells に お い て, ト ラ ン ス combining し た Tie2 は, phosphatidylinosito1 3 kinase/Akt 経 road を interface し て delta - like4 の 発 を induced し, Notch シ グ ナ ル を activeness す る こ と を shown し た. ま た, そ の メ カ ニ ズ ム と し て, Akt に よ る GSK3 の activeness と, そ れ に with う beta catenin の planning can write activeness の hyperthyroidism が important で あ る こ と が points か っ た. さ ら に, Ang1 / Tie2 シ グ ナ ル に よ る Notch シ グ ナ ル の activeness は, ephrin - B2 の 発 now を induced し, blood vessels, stabilization に send し て い が る possibility in stopping さ れ た. (2) Ang1 / Tie2 シ グ ナ ル に よ る endothelial cells with indirect の raised strong institutions Ang1 / Tie2 シ グ ナ ル は, Rap1 low molecular weight G protein を interface し て and cells with indirect で ア ク チ ン line d の を beam forming す る. こ の ア ク チ ン line d の が beam, alpha/beta - catenin を interface し て VE - cadherin を ア ン カ ー す る こ と で, VE - cadherin then を stabilization し, endothelial cells, the indirect を raised strong す る こ と を shown し た. (3) the Tie2 シ グ ナ ル に お け る Ang2 の service cut の parsing the In vitro の parsing か ら, Ang2 は Tie2 の ト ラ ン ス form and び Tie2 の extracellular matrix へ の ア ン カ リ ン グ を induced す る が, Tie2 and び そ の obscene シ グ ナ ル を weak く し か activeness し な い こ と が points か っ た. さ ら に, ケ ラ チ ノ サ イ ト で Ang2 を 発 now す る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を set し た と こ ろ の too い が vessels, skin で diameter formed さ れ た. こ の こ と か ら, Ang2 は weeks 囲 の environment に よ っ て, Tie2 の ア ゴ ニ ス ト と し て も, ア ン タ ゴ ニ ス ト と し て も function で き る こ と が points か っ た.

项目成果

Cryptide signaling : amphiphilic peptide-induced exocytosis mechanisms in mast cells.

Cryptide 信号传导：肥大细胞中两亲肽诱导的胞吐作用机制。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Biochem. Biophys. Res. Commun. 375
• 作者: N. Yasuda;S. Miura;H. Akazawa;T. Tanaka;Y Qin;Y. Kiya;S. Imaizumi;M. Fujino;K. Ito;Y. Zou;J. Ge;S. Fukuhara;S. Kunimoto;N. Mochizuki;K. Fukuzaki;T. Sato;H. Nakaya;K. Saku;I. Komuro;S. Fukuhara;H. Mukai
• 通讯作者: H. Mukai

アンジオポエチン-1/Tie2受容体シグナルによる血管安定化・血管新生制御機構

血管生成素-1/Tie2受体信号的血管稳定和血管生成控制机制

• 发表时间: 2008
• 作者: Y. Yamaguchi;T. Nagase;T. Tomita;K. Nakamura;S. Fukuhara;T. Amano;H. Yamamoto;Y. Ide;M. Suzuki;S. Teramoto;T. Asano;K. Kangawa;N. Nakagata;Y. Ouchi;H. Kurihara;K. Kamide;Y. Yamaguchi;S. Fukuhara;S. Fukuhara;N. Makita;Shigetomo Fukuhara;福原茂朋;福原 茂朋;S. Fukuhara;Shigetomo Fukuhara;福原茂朋;福原 茂朋
• 通讯作者: 福原 茂朋

血管内皮細胞間接着を制御するシグナル伝達機構

控制血管内皮细胞间粘附的信号转导机制

• 发表时间: 2010
• 作者: Uchino H;Kuroda Y;Morota S;Hirabayashi G;Ishii N;Shibasaki F;Ikeda Y;Hansson MJ;Elmer E;H. Mukai;芝崎太;福原茂朋
• 通讯作者: 福原茂朋

Vascular Endothelial-Cadherin Stabilizes at Cell-Cell Junctions by Anchoring to Circumferential Actin Bundles through α- and β-Catenins in Cyclic AMP-Epac-Rap1 Signal-activated Endothelial Cells.

血管内皮钙粘蛋白通过环 AMP-Epac-Rap1 信号激活内皮细胞中的 α- 和 β- 连环蛋白锚定到周向肌动蛋白束，从而稳定细胞与细胞连接处。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Mol Biol Cell. 21
• 作者: Noda K;Zhang J;Fukuhara S;Kunimoto S;Yoshimura M;Mochizuki N
• 通讯作者: Mochizuki N

Angiostasis and angiogenesis regulated by angiopoietin1-Tie2 signaling

血管生成素1-Tie2信号传导调节血管抑制和血管生成

• 发表时间: 2008
• 作者: Y. Yamaguchi;T. Nagase;T. Tomita;K. Nakamura;S. Fukuhara;T. Amano;H. Yamamoto;Y. Ide;M. Suzuki;S. Teramoto;T. Asano;K. Kangawa;N. Nakagata;Y. Ouchi;H. Kurihara;K. Kamide;Y. Yamaguchi;S. Fukuhara;S. Fukuhara;N. Makita;Shigetomo Fukuhara;福原茂朋;福原 茂朋;S. Fukuhara;Shigetomo Fukuhara
• 通讯作者: Shigetomo Fukuhara