細胞接着因子VE-Cadherin・PECAM-1による血管新生制御機構の解析

细胞粘附因子VE-Cadherin和PECAM-1调控血管生成机制分析

• 批准号: 15770130
• 负责人: 福原 茂朋
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15770130/
• 关键词: 細胞間接着因子; VE-cadherin; 血管新生; Ferチロキシンキナーゼ; angiopoietin-1; Ferチロシンキナーゼ

血管内皮細胞に特異的に発現する接着因子VE-cadherin(Vascular Endothelial-Cadherin)およびPECAM-1は、細胞間接着を制御することにより血管形成さらには血管機能の維持に重要な役割を果たしている。最近の研究からこれら分子は単に細胞接着を制御するだけでなくシグナル伝達分子としても機能すること、さらにはこれら分子の接着活性は細胞内外のシグナルによって厳密に制御されていることが分かってきた。しかしそのメカニズムについては不明であった。本年度は主にVE-cadherinの接着活性を制御する細胞内シグナル伝達機構について解析を行い、低分子量GTP結合蛋白質Rap1の役割を明らかにしてきた。以下にその結果を示す。(1)adrenomedullinやprostacyclin(PGI2)は細胞内のサイクリックAMP(cAMP)を産生することにより血管のバリヤー機能を亢進することが知られている。そこで、そのメカニズムについて解析を行った結果、cAMPはRap1特異的グアニンヌクレオチド交換因子Epacを介してRap1を活性化することが分かった。また、このRap1の活性化がVE-cadherinの接着活性を増強することにより血管内皮の細胞間接着を強め、その結果として血管のバリヤー機能が亢進することを明らかにした。(Fukuhara et al.,MCB 2005)(2)Angiopoietin-1(Ang1)は血管発生に必須な血管新生因子である。また、Ang1はin vivoで炎症反応、vascular endothelial growth factorなどによるplasma leakageを抑制することが知られている。そこで、この分子メカニズムについて解析を行った結果、Ang1はcAMPと同様に血管内皮細胞においてRap1を活性化しVE-cadherin依存的な細胞間接着を増強、それによって血管透過性を抑制していることが分かった。また、その分子メカニズムとしてアダプター分子であるCrkがAng1受容体であるTie2の下流で活性化されRap1の活性化を制御していることを明らかにした。また、Ang1はErkやAktを介して細胞の生存にも寄与しているが、この経路にはCrkは関与していないことが分かった。(投稿準備中)

Vascular Endothelial cell に specific に 発 now す る then factor VE - cadherin (Vascular Endothelial - cadherin) お よ び PECAM 1 は, cells indirect を suppression す る こ と に よ り angiogenesis さ ら に は Vascular function の maintain に important な "を cut fruit た し て い る. Recent studies on の か ら こ れ ら molecular は 単 に cells then を suppression す る だ け で な く シ グ ナ ル 伝 operatives と し て も function す る こ と, さ ら に は こ れ ら molecular の then active は の cells inside and outside シ グ ナ ル に よ っ て 厳 dense に suppression さ れ て い る こ と が points か っ て き た. <s:1> であった そ そ メカニズムに メカニズムに て て であった unknown であった. は main に VE this year - cadherin の then active を suppression す る intracellular シ グ ナ ル 伝 of institutions に つ い て parsing を い, low molecular weight GTP binding protein made Rap1 の "を cut Ming ら か に し て き た. The following にそ <s:1> result を shows す. (1) adrenomedullin や prostacyclin (PGI2) は intracellular の サ イ ク リ ッ ク AMP (cAMP) を produce す る こ と に よ り vascular の バ リ ヤ を ー function hyperfunction す る こ と が know ら れ て い る. そ こ で, そ の メ カ ニ ズ ム に つ い analytical line を っ て た results, cAMP は Rap1 specific グ ア ニ ン ヌ ク レ オ チ ド exchange factor Epac を interface し て Rap1 を activeness す る こ と が points か っ た. ま た, こ の Rap1 の activeness が VE - cadherin の then active を raised strong す る こ と に よ り endothelial cells の indirectly with strong を め, そ の results と し て vascular の バ リ ヤ が ー function hyperfunction す る こ と を Ming ら か に し た. (Fukuhara et al.,MCB 2005)(2)Angiopoietin-1(Ang1) に angiogenesis に requires な angiogenesis factor である. ま た, Ang1 は in vivo で inflammation 応, vascular endothelial growth factor な ど に よ る plasma leakage を inhibit す る こ と が know ら れ て い る. そ こ で, こ の molecular メ カ ニ ズ ム に つ い analytical line を っ て た results, Ang1 は cAMP と with others に endothelial cells に お い て Rap1 を activeness し VE - cadherin dependent な cells indirect を raised strong, そ れ に よ っ て vascular permeability を inhibit し て い る こ と が points か っ た. Molecular メ ま た, そ の カ ニ ズ ム と し て ア ダ プ タ ー molecular で あ る Crk が Ang1 by let body で あ る Tie2 の obscene で activeness さ れ Rap1 の activeness を suppression し て い る こ と を Ming ら か に し た. ま た, Ang1 は Erk や Akt を interface し の て cell survival に も send し て い る が, こ の 経 road に は Crk は masato and し て い な い こ と が points か っ た. (Submission preparation

项目成果

Cyclic AMP potenciates VE-cadherin-mediated cell-cell contact to enhance endothelial barrier function through an Epac-Rap1 signaling pathway.

环 AMP 增强 VE-钙粘蛋白介导的细胞间接触，通过 Epac-Rap1 信号通路增强内皮屏障功能。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Mol.Cell.Biol. 25
• 作者: S.Fukuhara.et al.

A novel dynamin-associating molecule, forming-binding protein 17, induces tubular membrane invaginations and participates in endocytosis.

一种新的动力相关分子，形成结合蛋白 17，诱导肾小管膜内陷并参与内吞作用。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Biol.Chem. 279
• 作者: Y.Kamioka;et al.
• 通讯作者: et al.

Thrombin-induced rapid geranylgeranylation of RhoA as an essential process for RhoA activation in endothelial cells

• DOI: 10.1074/jbc.m409547200
• 发表时间: 2005-03-18
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ohkawara, H;Ishibashi, T;Maruyama, Y
• 通讯作者: Maruyama, Y

Akt-dependent phosphorylation negatively regulates the transcriptional activity of dHAND by inhibiting the DNA binding activity.

Akt 依赖性磷酸化通过抑制 DNA 结合活性来负向调节 dHAND 的转录活性。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Eur.J.Biochem. 271
• 作者: M.Murakami;et al.
• 通讯作者: et al.

Temporal requirement of signaling cascade involving endothelin-1 endothelin receptor type A in branchial arch development

• DOI: 10.1016/j.mod.2004.05.014
• 发表时间: 2004-10-01
• 期刊: MECHANISMS OF DEVELOPMENT
• 影响因子: 2.6
• 作者: Fukuhara, S;Kurihara, Y;Kurihara, H
• 通讯作者: Kurihara, H