プロテアソームによるナンセンス変異依存タンパク質分解機構の解析

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生命現象の基盤となる遺伝子発現の正確性は、細胞の保持する様々な品質管理機構によって保証されている。申請者は最近ナンセンス変異を持つmRNA由来の異常タンパク質の発現について解析し、ナンセンス変異依存mRNA分解系(NMD)に必須なUpf複合体がプロテアソームによる異常タンパク質の分解を促進することをみいだした。これは、「異常タンパク質の分解促進」というUpf複合体の全く新しい役割を示唆しており、本公募研究でその分子機構を解析した。具体的には、主常に折り畳まれていない短鎖型異常タンパク質がリボソーム上に存在し、Upflpによってリクルートされたプロテアソームに認識され、タンパク質の巻き戻し過程(unfolding)を介さずに分解される可能性を検討した。(1)ユビキチン化の有無 : タンデムユビキチンによるドミナントネガティブな影響が観察されなかった。従って、ユビキチン化を介さずに分解される可能性が示唆された。(2)プロテアソームが異常mRNAを翻訳中のリボソームヘリクルートされる分子機構 : Upflpとプロテアソームとが共精製されることが明らかとなった、しかしながら効率が低く、遺伝学的解析などにより、結合が短鎖型異常タンパク質分解に重要であるかを検討する必要がある。(3)異常タンパク質のフォールディング状態がプロテアソームによる認識に与える影響 : 正しいを保持できないことが予想されるいくつかの変異型タンパク質について検討を開始したが、具体的な結果を得るには至っていない。今後の解析が必要である。