mRNA分解と翻訳抑制による異常タンパク質の合成抑制機構の解析

通过mRNA降解和翻译抑制抑制异常蛋白质合成的机制分析

• 批准号: 17028022
• 负责人: 稲田 利文
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17028022/
• 关键词: 翻訳制御; mRNA安定性制御; 品質管理; タンパク質分解; プロテアソーム; ナンセンス変異; ノンストップmRNA; mRNA品質哲理; 翻訳終結; ペプチジル-tRNA; リボソーム; ペプチド鎖解離反応; 翻訳終結因子

遺伝情報発現の正確性を保証する為に、細胞はmRNAの品質を厳密に監視して不良品を速やかに除去する機構を保持している。未成熟終止コドン(ナンセンス変異)を保持するmRNAは、ヒトから酵母まで普遍的に存在する分解系(NMD)により分解される。また、終止コドンを含まないmRNAを分解する系が最近真核生物において発見され、NSD(nonstop-mediated decay)と名付けられた。私は、ノンストップmRNAの翻訳と分解について詳細な解析を行い、1)ノンストップmRNAの翻訳開始以降の段階での抑制と、2)5'→3'方向のmRNA分解の促進を明らかにした。さらに、ノンストップmRNA由来の遺伝子産物の発現抑制機構を解析した。その結果、正常なmRNAでは翻訳されないポリ(A)鎖が翻訳されることで、ポリ(A)鎖の翻訳産物であるポリリジンによる翻訳伸長アレストと、それに共役したプロテアソームによる異常タンパク質の分解という多段階での発現抑制機構が働くことが明らかになった。この結果は、ポリ(A)鎖の翻訳自体が、多段階での発現抑制機構を作動させ、品質管理機構において必須な役割を果たすことを初めて明確に示したものであり、真核生物のmRNAの最も普遍的な修飾であるポリ(A)鎖の新しい役割が明らかになった。細胞内における最も一般的な異常mRNAはナンセンス変異を持つmRNAであり、NMD(nonsense-mediated mRNA decay)より速やかに分解/除去されることが明らかとなっている。ナンセンス変異を持つmRNA由来の異常タンパク質の発現について解析した結果、NMDに必須なUpf複合体がプロテアソーム依存に異常タンパク質の分解を促進することをみいだした。これは、異常タンパク質の分解促進というUpf複合体の新しい役割を示唆する。また、ノンストップmRNA由来の遺伝子産物の発現抑制機構とあわせて考えると、翻訳に共役した異常タンパク質の分解が品質管理機構の普遍的な分子機構である可能性を示唆している。

为了确保遗传信息表达的准确性，细胞保持了密切监测mRNA质量并迅速去除有缺陷的产品的机制。携带未成熟终止密码子（胡说八道突变）的mRNA被普遍存在于人类到酵母的降解系统（NMDS）降解。此外，最近在真核生物中发现了一个不包含停止密码子的mRNA的系统，并已被命名为非停滞介导的衰减（NSD）。我对不间断mRNA的翻译和降解进行了详细的分析，揭示了1）在翻译开始后抑制台上的不间断mRNA，以及2）在5'> 3'方向促进mRNA降解。此外，分析了抑制源自不停滞mRNA的基因产物表达的机制。结果，据揭示了未通过正常mRNA翻译的poly（a）链的翻译导致多赖氨酸的转化延伸抑制机制，多赖氨酸，poly（a）链的翻译产物，以及蛋白酶的降解，由蛋白酶组降解。该结果清楚地表明，poly（a）链本身的翻译本身会激活多阶段表达抑制机制，并在质量控制机制中起着至关重要的作用，从而揭示了poly（a）链的新作用，这是真核mRNA的最普遍的修饰。细胞中最常见的异常mRNA是携带废话突变的mRNA，并且已显示出比胡说八道介导的mRNA Decay（NMD）更快地降解/去除的mRNA。分析源自携带废话突变的mRNA的异常蛋白质的表达表明，对于NMD来说，UPF复合物以蛋白酶体依赖性方式促进异常蛋白质的降解。这表明UPF复合物在促进异常蛋白质的降解中起了新的作用。此外，当考虑抑制源自不停滞mRNA的基因产物表达的机制时，它表明与翻译偶联的异常蛋白质的降解是质量控制机制的通用分子机制。

项目成果

Translation of poly(A) tail plays crucial roles in nonstop mRNA surveillance via translation repression and protein destabilization by proteasome in yeast.

在酵母中，poly(A) 尾部的翻译通过翻译抑制和蛋白酶体的蛋白质去稳定作用，在不间断的 mRNA 监控中发挥着至关重要的作用。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Genes Dev 21
• 作者: Ito-Harashima;S.Kuroha;K.;Tatematsu;T.;Inada;T.
• 通讯作者: T.

ゲノム医学特別増刊、『タンパク質の社会学』「最も早い品質管理機構」

基因组医学特刊，“蛋白质社会学”“最快的质量控制机制”

• 发表时间: 2005
• 作者: 稲田利文;饗場弘二
• 通讯作者: 饗場弘二

Translation of aberrant mRNAs lacking a termination codon or with a shortened 3'-UTR is repressed after initiation in yeast.

缺乏终止密码子或具有缩短的 3-UTR 的异常 mRNA 的翻译在酵母中起始后受到抑制。

• 发表时间: 2005
• 期刊: EMBO J 24
• 作者: Inada;T.;Aiba;H.
• 通讯作者: H.