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mRNA分解と翻訳抑制による異常タンパク質の合成抑制機構の解析

通过mRNA降解和翻译抑制抑制异常蛋白质合成的机制分析

基本信息

批准号：
17028022
负责人：
稲田利文
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17028022/
关键词：
翻訳制御 mRNA安定性制御品質管理タンパク質分解プロテアソームナンセンス変異ノンストップmRNA mRNA品質哲理翻訳終結ペプチジル-tRNA リボソームペプチド鎖解離反応翻訳終結因子

项目摘要

遺伝情報発現の正確性を保証する為に、細胞はmRNAの品質を厳密に監視して不良品を速やかに除去する機構を保持している。未成熟終止コドン(ナンセンス変異)を保持するmRNAは、ヒトから酵母まで普遍的に存在する分解系(NMD)により分解される。また、終止コドンを含まないmRNAを分解する系が最近真核生物において発見され、NSD(nonstop-mediated decay)と名付けられた。私は、ノンストップmRNAの翻訳と分解について詳細な解析を行い、1)ノンストップmRNAの翻訳開始以降の段階での抑制と、2)5'→3'方向のmRNA分解の促進を明らかにした。さらに、ノンストップmRNA由来の遺伝子産物の発現抑制機構を解析した。その結果、正常なmRNAでは翻訳されないポリ(A)鎖が翻訳されることで、ポリ(A)鎖の翻訳産物であるポリリジンによる翻訳伸長アレストと、それに共役したプロテアソームによる異常タンパク質の分解という多段階での発現抑制機構が働くことが明らかになった。この結果は、ポリ(A)鎖の翻訳自体が、多段階での発現抑制機構を作動させ、品質管理機構において必須な役割を果たすことを初めて明確に示したものであり、真核生物のmRNAの最も普遍的な修飾であるポリ(A)鎖の新しい役割が明らかになった。細胞内における最も一般的な異常mRNAはナンセンス変異を持つmRNAであり、NMD(nonsense-mediated mRNA decay)より速やかに分解/除去されることが明らかとなっている。ナンセンス変異を持つmRNA由来の異常タンパク質の発現について解析した結果、NMDに必須なUpf複合体がプロテアソーム依存に異常タンパク質の分解を促進することをみいだした。これは、異常タンパク質の分解促進というUpf複合体の新しい役割を示唆する。また、ノンストップmRNA由来の遺伝子産物の発現抑制機構とあわせて考えると、翻訳に共役した異常タンパク質の分解が品質管理機構の普遍的な分子機構である可能性を示唆している。

To ensure the legitimacy of gene expression, the quality of cell mRNA should be closely monitored, and the mechanism for removing defective products should be maintained. Immature termination (NMD) is the most common type of DNA that exists in yeast. The most recent eukaryote is NSD(nonstop-mediated decay). 1) Inhibition of mRNA translation in descending stages at the beginning of translation, 2) Promotion of mRNA translation in the 5'→3' direction. In addition, we analyzed the mechanisms that inhibit the emergence of genetic products derived from the Nusitopp mRNA. As a result, the normal mRNA is transformed into a complex (A) lock, and the complex (A) lock is transformed into a complex (A) lock, and the complex (A) lock is transformed into a complex (A) lock, and the complex (A) lock is transformed into a complex (A) lock. The results showed that the most common modification of eukaryotic mRNAs was the presence of a multi-stage gene inhibitor, a quality control mechanism, and a multi-stage gene inhibitor. The most common abnormal mRNA in the cell is the mRNA decay, NMD(nonsense-mediated mRNA decay). NMD must be Upf complex to be Upf complex dependent on the abnormal state of mRNA origin and the abnormal state of protein decomposition to be promoted. The decomposition of the abnormal substance is promoted by the Upf complex. The mechanism for inhibiting the production of gene products derived from mRNA is discussed in detail below.