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Molecular mechanisms to detect and resolve abnormal translation

检测和解决异常翻译的分子机制

基本信息

批准号：
22H00401
负责人：
稲田利文
金额：
$ 27.21万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

細胞の保持する品質管理機構は、様々な細胞内外の要因による遺伝子発現の異常を解消し、恒常性を維持する重要な機能を果たしている。研究代表者は、異常翻訳を認識し解消する翻訳品質管理機構RQC (Ribosome-associated Quality Control)の分子基盤を解析し、伸長途中で異常にリボソームが停止した場合、後続のリボソームが衝突して形成される「衝突リボソーム」が、異常翻訳の実体であることを見出した。本研究では、異常翻訳の感知応答システムと異常翻訳を解消するシステムの解明を目指して、３項目について解析を行い以下の原著論文を発表した。①異常翻訳の実体解明：異常タンパク質のCATテール付加反応におけるeIF5Aの新規機能の解明(Petr, Ebine et al., Mol Cell 2023)。機能欠損リボソームを分解する品質管理機構18S NRDにおいて異常翻訳を認識する因子Fap1を同定し、異常翻訳の実体が単独で停滞したリボソームであることを示した(Li et al., Mol Cell 2022)。②異常翻訳を感知し細胞応答を誘導するシステムの解析：哺乳類細胞の試験管内翻訳系を用いて衝突リボソームとZNF598によるユビキチン化、 RQT 複合体による解離反応を再現した。(Narita et al., Nat Communi 2022）。③異常翻訳の解消機構の解析： RQT複合体が衝突リボソームを40S/60S各サブユニットに解離する反応を再現し、RQT複合体のATPaseヘリカーゼによるmRNA引っ張りモデルを提唱した(Best et al., Nat Communi 2023）。衝突リボソームのユビキチン鎖をRQT複合体が認識する過程を高速AMFに直接観察に成功した（Matsuo et al., Nat Communi 2023）。

The quality management organization of the cell maintains the important function of eliminating abnormalities and maintaining constancy of gene occurrence in and out of the cell. The research representative recognized the abnormal inversion and eliminated the abnormal inversion quality management organization RQC (Ribosome-associated Quality Control) molecular matrix analysis, the abnormal inversion and the abnormal inversion. This study presents the following original papers on the understanding of abnormal inversion and its resolution. (1) Explanation of abnormal inversion: Explanation of abnormal inversion quality CAT parameters and anti-inversion eIF5A new function (Petr, Ebine et al., Mol Cell 2023)。The quality management organization 18S NRD determines the factor Fap1 for the recognition of abnormal changes in the functional defect and the abnormal changes in the functional defect.(Li et al., Mol Cell 2022)。(2) Analysis of the system of abnormal turnover perception and cell response induction: mammalian cell turnover system in the test tube conflicts with ZNF598 in the process of turnover, RQT complex in the process of dissociation reaction. (Narita et al., Nat Communi 2022）。(3) Analysis of the mechanism of abnormal inversion and elimination: RQT complex conflict between 40S/60S each node dissociation, reverse transcription, RQT complex ATPase conflict between mRNA expression and protein expression (Best et al., Nat Communi 2023）。The RQT complex was successfully investigated by direct high-speed AMF (Matsuo et al., Nat Communi 2023）。