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Molecular mechanisms to detect and resolve abnormal translation

检测和解决异常翻译的分子机制

基本信息

批准号：
22H00401
负责人：
稲田利文
金额：
$ 27.21万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

細胞の保持する品質管理機構は、様々な細胞内外の要因による遺伝子発現の異常を解消し、恒常性を維持する重要な機能を果たしている。研究代表者は、異常翻訳を認識し解消する翻訳品質管理機構RQC (Ribosome-associated Quality Control)の分子基盤を解析し、伸長途中で異常にリボソームが停止した場合、後続のリボソームが衝突して形成される「衝突リボソーム」が、異常翻訳の実体であることを見出した。本研究では、異常翻訳の感知応答システムと異常翻訳を解消するシステムの解明を目指して、３項目について解析を行い以下の原著論文を発表した。①異常翻訳の実体解明：異常タンパク質のCATテール付加反応におけるeIF5Aの新規機能の解明(Petr, Ebine et al., Mol Cell 2023)。機能欠損リボソームを分解する品質管理機構18S NRDにおいて異常翻訳を認識する因子Fap1を同定し、異常翻訳の実体が単独で停滞したリボソームであることを示した(Li et al., Mol Cell 2022)。②異常翻訳を感知し細胞応答を誘導するシステムの解析：哺乳類細胞の試験管内翻訳系を用いて衝突リボソームとZNF598によるユビキチン化、 RQT 複合体による解離反応を再現した。(Narita et al., Nat Communi 2022）。③異常翻訳の解消機構の解析： RQT複合体が衝突リボソームを40S/60S各サブユニットに解離する反応を再現し、RQT複合体のATPaseヘリカーゼによるmRNA引っ張りモデルを提唱した(Best et al., Nat Communi 2023）。衝突リボソームのユビキチン鎖をRQT複合体が認識する過程を高速AMFに直接観察に成功した（Matsuo et al., Nat Communi 2023）。

The maintenance of cells is a quality control mechanism, the key factors inside and outside the cells are the elimination of abnormality, and the maintenance of homeostasis is the main function of the cells. RQC (Ribosome-associated Quality), the representative of research and development, recognition and elimination of abnormality, quality management organization Control) analysis of the molecular base, abnormality in the extension of the length, the stop of the situation, the back of theボソームがconflict して form される「conflict リボソーム」が, abnormal translation 訳の実体であることを见出した. This study focuses on the perception and response of abnormal translation and the elimination of abnormal translation. The explanation of the explanation is the purpose of the analysis, and the analysis of the three items is the following. The original paper is the table. ①Explanation of the abnormal translation of the body: Explanation of the new function of the abnormal CAT protein and the anti-IF5A (Petr, Ebine et al., Mol Cell 2023). Functional defect リボソームを decomposition quality control organization 18S NRDにおいてabnormal translation 訳をcognitionするfactorFap1を同定し、abnormal translation 訳の実体が単单でstagnancyしたリボソームであることをshowした(Li et al., Mol Cell 2022). ② Analysis of abnormal translation and sensing of cell responses and induction of responses: Experiment on mammalian cells The internal inversion system of the tube can be used to change the structure of ZNF598, The RQT complex dissociates and reacts and reappears. (Narita et al., Nat Communi 2022). ③Analysis of abnormal translation mechanism: RQT complex conflict リボソームを40S/60S each サブユニットにdissociationするreactionをreappearanceし, RQT complex ATPase ATPase mRNA primer (Best et al., Nat Communi 2023). Conflict リボソームのユビキチン lock をRQT complex が recognition する process を high-speed AMF に direct observation に success した (Matsuo et al., Nat Communi 2023).