自己類似腸内細菌に対する末梢性免疫寛容の生体ライフスパンとその破綻

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我々は免疫難病IBDが永続的に難治化する要因としてIBD免疫病態のプロトタイプを記憶した腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞の永続的潜在性が原因であることを本年度研究計画最終年に解明してきた。(1)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は腸内細菌抗原を認識し、Th1/Th17反応を惹起すると同時に、メモリー化し、生体内に潜在する(Nemoto Y, Kanai T,et al. J Immunol.2009)。(2)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞の潜在には、驚くべきことに、腸内細菌の存在は必須ではなく、恒常性サイトカインであるIL-7によって、IL-7が存在する全身臓器により維持されており、IBD治療の根本に抗生剤投与の無効性を指示する証明を行なった(Nemoto Y, Kanai T, et al. J Immunol.2009)。(3)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞生存には腸管自身が産生するIL-7ではなく、腸管外で産生されるIL-7が必須であることをパラビオーシス(並体結合)実験を用いて証明した(Tomita T, Kanai T, et al. J Immunol.2009)。(4)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は腸内細菌抗原をT細胞受容体からの刺激以外にT細胞自身が発現するTLR分子を介在し直接、PAMP刺激によって腸炎発症に関与することを証明した(Tomita T, Kanai T, et al. J Immunol.2009)。(5)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は恒常的腸内細菌抗原刺激により免疫学的加齡現象が生じ、抑制性T細胞ヘコンバートする現象を発見した(Totsuka T, Kanai T, et al. Eur J Immunol,2009)。