癌抑制遺伝子産物による遺伝子発現制御ネットワークの網羅的解析

抑癌基因产物的基因表达调控网络综合分析

• 批准号: 15013256
• 负责人: 田中 信之
• 金额: $ 3.26万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15013256/
• 关键词: p53; アポトーシス; Noxa; Bcl-2ファミリー分子; 標的遺伝子; ユビキチン化; ユビキチンリガーゼ; cullin分子

我々は、p53の標的遺伝子であり、アポトーシス制御に重要なBcl-2ファミリー分子Noxaを同定し、解析してきた。本年度は、Noxa欠損マウスを作製して解析を行った。癌遺伝子であるアデノウイルスE1Aを遺伝子導入したマウス胎児線維芽細胞(MEF)にアドリアマイシン等のDNA損傷刺激を加えるとp53依存性のアポトーシスが誘導されるが、Noxa欠損MEFではこのアポトーシス誘導が減弱していた。このアポトーシス誘導の減弱は、ミトコンドリアでのBax及びBakの活性化レベルでの抑制によるものであり、実際にNoxaはBax/Bakの上流で働くことを明らかにした。更には、マウス個体にX線照射した際の急性に起こる個体死が、p53欠損マウスと同様にNoxa欠損マウスで低下していること、急性に起こる腸上皮細胞(cryptの幹細胞、絨毛上皮の分化した細胞共に)のアポトーシスの誘導がp53,Noxa共に低下している事を見出した。これらの結果から、実際にp53によるアポトーシスの誘導をNoxaが(全てでは無いものの、その一部を)媒介していることを明らかにした。一方、我々の発表の後になってNoxaと同様にp53によって発現誘導されるBH3-only因子PUMAの欠損マウスが作製され、Noxaと同様に様々なp53誘導性アポトーシスの制御に部分的に関わることが報告された。この結果と我々の解析と合わせてp53によるアポトーシスの誘導にはBH3-only因子の発現誘導が重要であることが明らかとなった。更に我々はp53によって誘導される新規標的遺伝子群(特に癌遺伝子の導入によってp53による誘導性が変化する)をマイクロアレイ法にて同定し、その機能解析の結果、p53による新たな機能を媒介する分子を複数同定した。特に、p53によって発現誘導される複数のユビキチンリガーゼE3の基質特異的アダプター分子を同定し、p53の新たな機能を解析している。この研究は、癌抑制の新たな分子機構を探るうえでも興味が有り、研究を更に進める予定である。

I 々 は, p53 の mark heritage 伝 son で あ り, ア ポ ト ー シ ス suppression に important な Bcl - 2 フ ァ ミ リ ー molecular Noxa を with し, parsing し て き た. For the current year, ウスを and Noxa are in short supply. Youdaoplaceholder0 is responsible for て. Analysis of を lines った. Cancer heritage 伝 son で あ る ア デ ノ ウ イ ル ス E1A を heritage 伝 son import し た マ ウ ス tire line where d bud cells (MEF) に ア ド リ ア マ イ シ ン の DNA damage stimulus such as を plus え る と p53 dependency の ア ポ ト ー シ ス が induced さ れ る が, Noxa owe damage MEF で は こ の ア ポ ト ー シ ス induced が abate し て い た. こ の ア ポ ト ー シ ス induced の abate は, ミ ト コ ン ド リ ア で の Bax and び Bak の activeness レ ベ ル で の inhibit に よ る も の で あ り, be interstate に Noxa は Bax/Bak の upper で 働 く こ と を Ming ら か に し た. More に は, マ ウ ス individual に X-ray irradiation し た interstate の acute に up こ る が individual death, p53 owe damage マ ウ ス と with others に Noxa owe loss マ ウ ス で low し て い る こ と, acute に こ る intestinal epithelial cells (crypt の stem cells, differentiation of villi epithelium の し た cells に) の ア ポ ト ー シ ス の induced が p53, low に し Noxa Youdaoplaceholder0 て る events を see た た. Results こ れ ら の か ら, be interstate に p53 に よ る ア ポ ト ー シ ス の induced を Noxa が (full て で は no い も の の, そ の a を) medium し て い る こ と を Ming ら か に し た. After the party, I 々 の 発 table の に な っ て Noxa と with others に p53 に よ っ て 発 now induced さ れ る BH3 - only factor PUMA の owe loss マ ウ ス が cropping さ れ, Noxa と with others に others 々 な p53 induced ア ポ ト ー シ ス の suppression に part of に masato わ る こ と が report さ れ た. こ の result と I 々 の parsing と close わ せ て p53 に よ る ア ポ ト ー シ ス の induced に は BH3 - only factor の 発 induced が now important で あ る こ と が Ming ら か と な っ た. More に I 々 は p53 に よ っ て induced さ れ る new rules underlying legacy 伝 subgroup (especially に carcinoma heritage 伝 son の import に よ っ て p53 に よ る induced が variations change す る) を マ イ ク ロ ア レ イ method に て with し, そ の functional analytic の results, p53 に よ る new た な function を medium す る molecular を plural with fixed し た. に, p53 に よ っ て 発 now induced さ れ る plural の ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ E3 の matrix specific ア ダ プ タ を ー molecules with し, p53 の new た な function analytical し を て い る. The research on the new たな molecular mechanisms of <s:1> cancer inhibition を, the exploration of るうえで を, the interest in が, and the study of を have further に advanced to める and determined である.

项目成果

Shibue, T. et al.: "Integral role of Noxa in p53-mediated apoptotic response."Genes Dev.. 17. 2233-2238 (2003)

Shibue, T. 等人：“Noxa 在 p53 介导的细胞凋亡反应中的整体作用。”Genes Dev.. 17. 2233-2238 (2003)