転写制御因子IRF-1,-2による造血幹細胞の分化・増殖制御及び白血病発症の解析

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インターフェロン系の転写活性化因子IRF-1の機能解析から、IRF-1が癌抑制遺伝子として機能する事、アポトーシスの制御に重要である事を明らかにした。更に、IRF-1遺伝子が白血病・MDS(myelodysplastic syndrome)で頻繁に欠損のみられる染色体5q31.1にマップされ、多くの白血病・MDS症例でのIRF-1遺伝子の欠損・負活性化及びIRF-1遺伝子の発現異常を見い出し、IRF-1が白血病・MDS発症に関与している事が強く示唆された。そこで、IRF-1の癌化における役割、特に細胞周期の制御にどう関っているかを解析するため、IRF-1欠損胎児線維芽細胞(EF)のX線照射、抗癌剤投与によるDNA損傷時の細胞周期の変化を、野生型およびp53欠損EFと比較、検討を行つ結果、野生型EFではG1停止が認められたが、IRF-1欠損EFではp53欠損EFと同様に細胞周期の停止が認められなかった。更に、野生型EFとは対照的に、CDK2、CDK4活性はIRF-1、p53欠損EFでともに抑制されないことが判明し、IRF-1はCK1の発現制御に関与していると推測された。そこで現在知られている全てのCDK抑制因子の発現を検討した結果、p21の発現のみがIRF-1欠損EF及びp53欠損EFで低下しており、またDNA損傷による発現誘導も認められなかった。さらにp21のプロモーターにはp53結合部位の他、IRF結合部位に類似した配列が存在すること、p21遺伝子プロモーターがIRF-1及びp53によって協調的に活性化されることを見出した。この様な癌抑制機能をもつ転写活性化因子の協調作用を見出したことは始めてであり、現在造血系腫瘍の発生メカニズムについて検討している。