神経回路形成における新規RhoファミリーG蛋白質の役割

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神経回路は、特異な細胞極性を示す神経細胞がその神経突起を介した接着により形成する複雑なネットワークシステムである。この神経突起形成に低分子量G蛋白質、Rhoファミリーが深く関与しており、細胞骨格の再構築により、RhoAは神経突起の退縮を、Rac1とCdc42は神経突起の伸長を引き起こすことが知られている。しかし、Rhoファミリーにはこれらのメンバー以外に多数のG蛋白質が存在するが、それらの神経機能はほとんど不明である。そこで、その神経機能が不明であるRnd1とRnd2の情報伝達機構を調べた。我々は、Rnd2の神経機能を明らかにするため、酵母のtwo-hybrid法を用いてRnd2の新規の特異的なエフェクター、Rapostlinをクローニングし、神経細胞の樹状突起の分枝化に深く関わることを明らかにした。この神経機能の分子機構を明らかにするため、RapostlinのC末端のSH3領域に結合する分子を解析し、Cdc42のエフェクターであり、アクチン重合を促進するN-WASPが結合することを見いだした。一方、RapostlinはFCHドメインを含むN末端で微小管に直接結合することから、Rapostlinは2つの異なる細胞骨格分子、微小管とアクチンをリンクすることにより、樹状突程の分枝かを制御するものと推察される。Rnd1の中枢神経系での役割を明らかにするため、Rnd1に結合する分子を酵母のtwo-hybrid法でスクリーニングし、神経軸索ガイダンス分子、Sema4Dの受容体、Plexin-B1に、Rnd1が結合することを見いだした。Rnd1はPlexin-B1に安定に結合し、リガンドであるSema4D依存的にRhoAを活性し、Sema4DによるPlexin-B1を介した細胞体退縮を引き起こした。このことから、Rnd1はSema4D/Plexin-B1による軸索ガイダンス作用に深く関わっていることが強く示唆された。