Aβ oligomerクリアランスの可視化と治療応用

平成15年度の成果メラトニン投与、非投与APPsw miceとcontrol miceにおけるAβ40とAβ42代謝の検討4ヶ月齢から15.5ヶ月齢にて血漿、胆汁、脳脊髄液、リンパ節、脳のAβ40とAβ42濃度をELISAで測定し、脳内蓄積Aβクリアランスを検討し以下の結果を得た。(1)生理的脳内Aβクリアランスを頚部リンパ節が,血中Aβクリアランスは肝臓が担当する。生理的脳内Aβ42クリアランス経路は加齢とともにBBBからリンパ節とシフトする。(2)APPsw miceでは、脳内AβはCSFとBBBを介して血中へとクリアランスされる。脳内にアミロイドが加速度的に蓄積する段階でCSF&BBB Aβ42および肝臓でのAβクリアランスが低下している。(3)メラトニンはアミロイドが溜まり始めるまではBBBを介して血中クリアランスを、脳内にアミロイドが加速度的に蓄積する段階では頚部リンパ節へのクリアランスを活性化させ、治療効果を発揮する。以上の結果から、メラトニンは脳内Aβクリアランス療法として有望であると考えられた。Aβoligomer特異的モノクロナール抗体作製Aβ1-42ペプチドtetramerを免疫源としてマウスモノクローナル抗体を作製した。老人斑アミロイドコアを特異的に認識し、脳内可溶性Aβとfull-length APP、C-terminal derivativesと交差しないAβダイマー抗体を得た。今後Aβオリゴマー選択的除去法や診断法開発に応用が期待できる。

平成15年度の成果メラトニン投与、非投与APPsw miceとcontrol miceにおけるAβ40とAβ42代謝の検討4ヶ月齢から15.5ヶ月齢にて血漿、胆汁、脳脊髄液、リンパ節、脳のAβ40とAβ42濃度をELISAで測定し、脳内蓄積Aβクリアランスを検討し以下の結果を得た。(1)生理的脳内Aβクリアランスを頚部リンパ節が,血中Aβクリアランスは肝臓が担当する。生理的脳内Aβ42クリアランス経路は加齢とともにBBBからリンパ節とシフトする。(2)APPsw miceでは、脳内AβはCSFとBBBを介して血中へとクリアランスされる。脳内にアミロイドが加速度的に蓄積する段階でCSF&BBB Aβ42および肝臓でのAβクリアランスが低下している。(3)メラトニンはアミロイドが溜まり始めるまではBBBを介して血中クリアランスを、脳内にアミロイドが加速度的に蓄積する段階では頚部リンパ節へのクリアランスを活性化させ、治療効果を発揮する。以上の結果から、メラトニンは脳内Aβクリアランス療法として有望であると考えられた。Aβoligomer特異的モノクロナール抗体作製Aβ1-42ペプチドtetramerを免疫源としてマウスモノクローナル抗体を作製した。老人斑アミロイドコアを特異的に認識し、脳内可溶性Aβとfull-length APP、C-terminal derivativesと交差しないAβダイマー抗体を得た。今後Aβオリゴマー選択的除去法や診断法開発に応用が期待できる。