Aβ oligomerクリアランスの可視化と治療応用

Aβ 寡聚体清除和治疗应用的可视化

• 批准号: 15016080
• 负责人: 松原 悦朗
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016080/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイド; メラトニン; Aβ; オリゴマー; 代謝; モノクロナール抗体; 治療

平成15年度の成果メラトニン投与、非投与APPsw miceとcontrol miceにおけるAβ40とAβ42代謝の検討4ヶ月齢から15.5ヶ月齢にて血漿、胆汁、脳脊髄液、リンパ節、脳のAβ40とAβ42濃度をELISAで測定し、脳内蓄積Aβクリアランスを検討し以下の結果を得た。(1)生理的脳内Aβクリアランスを頚部リンパ節が,血中Aβクリアランスは肝臓が担当する。生理的脳内Aβ42クリアランス経路は加齢とともにBBBからリンパ節とシフトする。(2)APPsw miceでは、脳内AβはCSFとBBBを介して血中へとクリアランスされる。脳内にアミロイドが加速度的に蓄積する段階でCSF&BBB Aβ42および肝臓でのAβクリアランスが低下している。(3)メラトニンはアミロイドが溜まり始めるまではBBBを介して血中クリアランスを、脳内にアミロイドが加速度的に蓄積する段階では頚部リンパ節へのクリアランスを活性化させ、治療効果を発揮する。以上の結果から、メラトニンは脳内Aβクリアランス療法として有望であると考えられた。Aβoligomer特異的モノクロナール抗体作製Aβ1-42ペプチドtetramerを免疫源としてマウスモノクローナル抗体を作製した。老人斑アミロイドコアを特異的に認識し、脳内可溶性Aβとfull-length APP、C-terminal derivativesと交差しないAβダイマー抗体を得た。今後Aβオリゴマー選択的除去法や診断法開発に応用が期待できる。

The following results were obtained from the study of Aβ40 and Aβ42 metabolism in plasma, bile, spinal fluid, lymph nodes, and A β 40 and Aβ 42 concentrations measured by ELISA and Aβ40 and Aβ42 accumulation in plasma from April 15.5 to April 15.5. (1)The physiological Aβ receptor is responsible for the Aβ receptor in the blood. Aβ42 in the physiological pathway increases BBB activity. (2)APPsw rice, Aβ, CSF, BBB, etc. The accumulation of acceleration in CSF&BBB Aβ42 and Aβ42 in liver is low. (3)The BBB is activated and the therapeutic effect is developed in the stage of accumulation of acceleration in the blood and in the interior of the body. The above results are expected to be successful. Aβ oligomer-specific antibodies are used to control Aβ1-42 tetramer. Aβ-specific protein, C-terminal derivatives, and Aβ-specific antibodies are identified in the human brain. In the future, the Aβ-selective elimination method and diagnostic method will be used to develop the expectation.

项目成果

Ikarashi Y, Matsubara E, et al.: "Decreased level of brain acetylcholine and memory disturbance in APPsw mice."Neurobiology of Aging. 25. 483-490 (2004)

Ikarashi Y、Matsubara E 等人：“APPsw 小鼠大脑乙酰胆碱水平降低和记忆障碍。”衰老神经生物学。

Kawarabayashi T, Matsubara E, et al.: "Accumulates in Lipid Rafts Followed by ApoE and Phosphorylated Tau as Memory is Impaired in the Tg2576 Mouse Model of Alzheimer's Disease."Journal of Neuroscience. (in press). (2004)

Kawarabayashi T、Matsubara E 等人：“在阿尔茨海默病 Tg2576 小鼠模型中，记忆受损，导致 ApoE 和磷酸化 Tau 蛋白在脂筏中积累。”《神经科学杂志》。

Matsubara E, et al.: "Melatonin increases survival and inhibits oxidative and amyloid pathology in a transgenic model of Alzheimer's disease."Journal of Neurochemistry. 85. 1101-1108 (2003)

Matsubara E 等人：“褪黑激素可提高阿尔茨海默病转基因模型的存活率并抑制氧化和淀粉样蛋白病理。”神经化学杂志。

Matsubara E, et al.: "Soluble Aβ homeostasis in AD and DS : impairment of anti-amyloidogenic protection by lipoproteins."Neurobiology of Aging. (in press). (2004)

Matsubara E 等人：“AD 和 DS 中的可溶性 Aβ 稳态：脂蛋白的抗淀粉样蛋白生成保护受损。”衰老神经生物学（2004 年出版）。

Murakami T, Matsubara E, et al.: "Pael-R is accumulated in Lewy bodies of Parkinson's disease."Annals of Neurology. 55. 439-442 (2004)

Murakami T、Matsubara E 等人：“Pael-R 在帕金森病的路易体中积累。”神经病学年鉴。