新規Aβオリゴマー分解酵素によるアルツハイマー病発症病態・神経変性機構の解明

利用新型 Aβ 寡聚物降解酶阐明阿尔茨海默病的发病机制和神经退行性机制

• 批准号: 21659218
• 负责人: 松原 悦朗
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659218/
• 关键词: Aβオリゴマー; 分解酵素; アルツハイマー病; 腹水

Aβオリゴマー分解活性をもつ腹水精製抗Aβオリゴマー特異的抗体による受動免疫療法を老人斑・神経原線維変化を再現する3x-Tgに投与し、Aβオリゴマー特異的分解制御がAβオリゴマーを起点とした記憶障害(AD発症)から神経変性(tauopathy)に至るアミロイドカスケードに及ぼす影響をin vivoで直接的に検証した。神経原線維変化が100%認められる26ヶ月例まで週一回5週間継続投与で、アルツハイマー病モデルマウスの記憶障害が著明に改善することを新奇物体探索試験にて確認したが、この結果はこれまで他のアルツハイマー病モデルマウス(Tg2576)で認められた抗体投与群における結果と同等であった。本年度の研究ではこのTg2576マウスで観察困難であったAβオリゴマーと神経原線維変化との直接的因果関係を、治療群と未治療群において脳病理組織学的に直接検証した。神経原線維変化の検証はGallyas-Braak銀染色を用いて行い、リン酸化タウ抗体陽性でGallyas-Braak染色陰性をpre-tangle、リン酸化タウ抗体陽性でGallyas-Braak染色陽性のNFTと分類し検証した。Aβオリゴマー特異的分解活性を併せ持つ抗体でAβオリゴマー制御をした結果、抗体投与群脳内でpre-tangleとNFTの両者の形成が著明に抑制されることが明らかとなった。本結果はAβオリゴマーを標的とし、その分解活性を持つ抗体投与がアルツハイマー病治療に有用である可能性を示唆している。

A beta オ リ ゴ マ ー decomposition activity を も つ ascites refined kang A beta オ リ ゴ マ ー specific antibody に よ る by dynamic immunotherapy を senile plaque, god 経 original line d - turn を reappearance す る 3 x - Tg に cast with し, A beta オ リ ゴ マ ー specific decomposition suppression が A beta オ リ ゴ マ ー を starting point と し た handicap of memory (AD) 発 disease か ら 経 god - sex (tauopath Y) に to る ア ミ ロ イ ド カ ス ケ ー ド に and ぼ す influence を in vivo で direct に 検 card し た. God 経 original line d - turn が 100% confess め ら れ る 26 ヶ their regular ま で weeks time between 5 weeks 継 続 cast and で ア ル ツ ハ イ マ ー disease モ デ ル マ ウ ス の memory handicap of が zhao Ming に improve す る こ と を novel object exploration test に て confirm し た が, こ の results は こ れ ま で he の ア ル ツ ハ イ マ ー disease モ デ ル マ ウ ス (Tg2576) で recognize め ら れ The results of た antibody infusion and group における are と equivalent であった. This year の research で は こ の Tg2576 マ ウ ス で 観 was difficult で あ っ た A beta オ リ ゴ マ ー と god 経 original line d - turn と の direct causal masato is を と not treatment group, treatment group に お い て 脳 pathological histology of に directly 検 し た. God 経 original line d - turn の 検 card は Gallyas Braak silver staining を with い て い, リ ン acidification タ ウ antibody positive で Gallyas Braak staining negative を pre - tangle, リ ン acidification タ ウ antibody positive で Gallyas Braak staining positive の NFT と classification し 検 card し た. A beta オ リ ゴ マ ー を and せ hold つ antibodies specific decomposition activity で A beta オ リ ゴ マ ー suppression を し た results, antibody cast and within the group of 脳 で pre - tangle と NFT の struck is の form が zhao Ming に inhibit さ れ る こ と が Ming ら か と な っ た. This result は A beta オ リ ゴ マ ー を mark と し, そ の decomposition activity を hold つ antibody and が ア ル ツ ハ イ マ ー disease treatment に useful で あ を る possibility in stopping し て い る.

项目成果

Motor impairment and aberrant production of neurochemicals in human α-synuclein A30P+A53T transgenic mice with α-synuclein pathology

• DOI: 10.1016/j.brainres.2008.10.011
• 发表时间: 2009-01-23
• 期刊: BRAIN RESEARCH
• 影响因子: 2.9
• 作者: Ikeda, Masaki;Kawarabayashi, Takeshi;Shoji, Mikio
• 通讯作者: Shoji, Mikio

Accumulation of protein in lipid rafts in mouse models of neurod egenerative diseases.

神经退行性疾病小鼠模型中脂筏中蛋白质的积累。

• 发表时间: 2009
• 作者: Kawarabayashi T;Matsubara E;et al.
• 通讯作者: et al.

Transthyretin accelerates vascular Ass deposition in a mouse model of Alzheimer's disease.

在阿尔茨海默病小鼠模型中，运甲状腺素蛋白可加速血管 As 沉积。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Brain Pathol 19
• 作者: Wati H;Matsubara E;et al.
• 通讯作者: et al.

Extracellular and intraneuronal HMW-AβOs represent a molecular basis of memory loss in Alzheimer' s disease model mouse.

细胞外和神经元内的 HMW-AβO 代表了阿尔茨海默病模型小鼠记忆丧失的分子基础。

• 发表时间: 2011
• 期刊: Mol Neurodegener
• 影响因子: 15.1
• 作者: Takamura A;et al.
• 通讯作者: et al.

Dissociation of β-Amyloid From Lipoprotein in Cerebrospinal Fluid From Alzheimer's Disease Accelerates β-Amyloid-42 Assembly

• DOI: 10.1002/jnr.22615
• 发表时间: 2011-06-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH
• 影响因子: 4.2
• 作者: Takamura, Ayumi;Kawarabayashi, Takeshi;Matsubara, Etsuro
• 通讯作者: Matsubara, Etsuro