腫瘍由来変異型pRBによるサイクリンD1の発現誘導と細胞癌化における意義

肿瘤源突变体pRB诱导细胞周期蛋白D1表达及其在细胞癌变中的意义

• 批准号: 15024205
• 负责人: 東 秀明
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024205/
• 关键词: 癌; 発現制御; 転写因子; 遺伝子変異; 癌抑制遺伝子

RBファミリータンパク質は、ポケット活性依存的にE2F転写活性を抑制し細胞周期の進行を阻止する。その増殖抑制は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)によるリン酸化で解除される。一方、pRBは自身の機能を不活化するサイクリンD1遺伝子の転写量を増加させることに加えて、機能的なRB遺伝子を持たない細胞ではサイクリンD1の発現量が低下していることが知られている。本研究では、RBファミリー従来の増殖抑制能とは異なる、細胞増殖亢進につながるRBファミリー依存的なサイクリンD1発現誘導機構の解明を目標とした。機能的なRB遺伝子を持たない細胞において、RBファミリーp107及びp130を異所性発現させることで、pRBと同様にサイクリンD1の発現量が増加することを見出した。さらに、RBファミリーによるサイクリンD1転写活性化に関与する転写因子の同定を試みたところ、NFκB依存的な転写を介して転写活性化が引き起こされていた。一方、pRBにおけるサイクリンD1発現誘導に関わる責任領域の同定を行ったところ、pRBのポケットAおよびB領域、またはC端領域それぞれが個別にサイクリンD1発現誘導能をもつことが明らかとなった。また、癌細胞由来のE2F結合能を失った変異型pRBによってもサイクリンD1の誘導が認められた。以上のことよりRBファミリーは、ポケット活性依存的な増殖抑制能とは区別されるサイクリンD1発現誘導活性を有しており、RB遺伝子ポケット領域の変異は増殖抑制活性の不活化に止まらず、細胞の異常増殖をさらに亢進させる可能性が示唆された。また、RBの機能が遺伝子欠失またはアミノ酸置換という異なる様式で不活性化された場合、その細胞の増殖抑制能に与える影響は大きく異なる可能性が示唆された。

RB cell cycle quality, cell cycle activity-dependent E2F activity inhibition and cell cycle progression The proliferation inhibition of CDK is dependent on CDK. In one case, the amount of D1 gene expression increased due to the inactivation of the function of pRB itself, and the amount of D1 gene expression decreased due to the increase of the function of pRB gene expression. In this study, we investigated the effects of RB on proliferation inhibition and the mechanism of RB induction. The occurrence of RB gene in cell, RB gene in p107 and p130 increased significantly. In addition, RB and D1 are related to the activation of transcription factors, and NFκB are related to the activation of transcription factors. One side, pRB, pRB. The E2F binding ability of cancer cells is lost, and pRB is induced. The above results indicate that the inhibition of proliferation by RB gene activity is different from that by D1 induction activity, and that the inhibition of proliferation by RB gene activity is different from that by inactivation, and that the abnormal proliferation of cells is increased. The function of RB and RB is not stable, but the possibility of inactivation is indicated in the case of acid substitution and variation.

项目成果

Higashi, H.: "Helicobacter pylori CagA induces Ras-independent morphogenetic response through SHP-2 recruitment and activation."J.Biol.Chem.. (In press.).

Higashi, H.：“幽门螺杆菌 CagA 通过 SHP-2 招募和激活诱导 Ras 独立的形态发生反应。”J.Biol.Chem..（正在出版）。

Tsutsumi, R.: "Attenuation of Helicobacter pylori CagA-SHP-2 signaling by interaction between CagA and C-terminal Src kinase"J. Biol. Chem.. 278. 3664-3670 (2003)

Tsutsumi, R.：“通过 CagA 和 C 末端 Src 激酶之间的相互作用减弱幽门螺杆菌 CagA-SHP-2 信号传导”J。

Takebayashi, T.: "NF-kB-dependent induction of cyclin D1 by pRB family proteins and tumor-derived pRB mutants."J.Biol.Chem.. 278. 14897-14905 (2003)

Takebayashi, T.：“pRB 家族蛋白和肿瘤衍生的 pRB 突变体对细胞周期蛋白 D1 的 NF-kB 依赖性诱导。”J.Biol.Chem.. 278. 14897-14905 (2003)

Umehara, S.: "Helicobacter pylori CagA protein on the growth and survival of B lymphocytes, the origin of MALT lymphoma."Oncogene. 13. 8337-8342 (2003)

Umehara, S.：“幽门螺杆菌 CagA 蛋白对 B 淋巴细胞生长和存活的影响，这是 MALT 淋巴瘤的起源。”癌基因。

Azuma, T.: "Association between diversity in the Src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase binding site of Helicobacter pylori CagA protein and gastric atrophy and cancer."J.Infect.Dis.. (In press).

Azuma, T.：“幽门螺杆菌 CagA 蛋白的 Src 同源性 2 结构域酪氨酸磷酸酶结合位点的多样性与胃萎缩和癌症之间的关联。”J.Infect.Dis.（正在出版）。