TNFファミリー分子とサイトカインによるアポトーシスと増殖のシグナル伝達機構解明

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1.TRAILシグナルに重要なDAP3の機能について検討した結果、anoikisの誘導に重要な役割を有することを明らかにした。細胞がマトリックスから離れることにより、DAP3がFADDと会合し,caspase8を活性化することにより、anoikis誘導をおこすことを示した。また、vitronectin刺激によるAktの活性化、そしてAktによるDAP3のリン酸化によってanoikisの誘導阻害が起こることを発見した。DAP3はAktに会合しており、Aktによってリン酸化されること、また、リン酸化されないDAP3変異体はAktによるanoikis抑制効果を示さないことを明らかにした。2.新規アポトーシス誘導受容体DR6 (death receptor 6)のシグナル伝達経路の解析を行った結果、CLIPR59が受容体に会合し、下流のNF-kBの活性化を制御することを明らかにした。ヒト胎児脳由来遺伝子ライブラリーを用いた酵母two hybrid法による検索の結果、DR6の細胞内領域に会合する因子として、CLIPR59を同定した。CLIPR59とDR6の会合には、DR6の膜近傍領域が必須であることを示した。一方、DR6とCLIPR59の会合には、CLIPR59のC末端領域が重要であることが明らかとなった。更に、CLIPR59のDR6依存性NF-κB活性化経路への役割をreporter gene assay法により検討した結果、CLIPR59はDR6依存性NF-κB活性化を負に制御することが明らかにされた。一方、我々は他のDR分子の、NF-κB活性化シグナルにおけるkey moleculeであるTRAF2が、DR6依存性NF-kappa B活性化を正に制御することも見いだした。