TNFファミリー分子とサイトカインによるアポトーシスと増殖のシグナル伝達機構解明

阐明TNF家族分子和细胞因子凋亡和增殖的信号转导机制

• 批准号: 15024203
• 负责人: 宮崎 忠昭
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024203/
• 关键词: アポトーシス; TNF; DR6; DAP3; anoikis

1.TRAILシグナルに重要なDAP3の機能について検討した結果、anoikisの誘導に重要な役割を有することを明らかにした。細胞がマトリックスから離れることにより、DAP3がFADDと会合し,caspase8を活性化することにより、anoikis誘導をおこすことを示した。また、vitronectin刺激によるAktの活性化、そしてAktによるDAP3のリン酸化によってanoikisの誘導阻害が起こることを発見した。DAP3はAktに会合しており、Aktによってリン酸化されること、また、リン酸化されないDAP3変異体はAktによるanoikis抑制効果を示さないことを明らかにした。2.新規アポトーシス誘導受容体DR6 (death receptor 6)のシグナル伝達経路の解析を行った結果、CLIPR59が受容体に会合し、下流のNF-kBの活性化を制御することを明らかにした。ヒト胎児脳由来遺伝子ライブラリーを用いた酵母two hybrid法による検索の結果、DR6の細胞内領域に会合する因子として、CLIPR59を同定した。CLIPR59とDR6の会合には、DR6の膜近傍領域が必須であることを示した。一方、DR6とCLIPR59の会合には、CLIPR59のC末端領域が重要であることが明らかとなった。更に、CLIPR59のDR6依存性NF-κB活性化経路への役割をreporter gene assay法により検討した結果、CLIPR59はDR6依存性NF-κB活性化を負に制御することが明らかにされた。一方、我々は他のDR分子の、NF-κB活性化シグナルにおけるkey moleculeであるTRAF2が、DR6依存性NF-kappa B活性化を正に制御することも見いだした。

1. The TRAIL シ グ ナ ル に important な DAP3 の function に つ い て beg し 検 た results, up の induced に cut を have important な service す る こ と を Ming ら か に し た. Cell が マ ト リ ッ ク ス か ら from れ る こ と に よ り, DAP3 が FADD し と rendezvous, caspase8 を activeness す る こ と に よ り, induced up を お こ す こ と を shown し た. ま た, vitronectin stimulation に よ る Akt の activeness, そ し て Akt に よ る DAP3 の リ ン acidification に よ っ て up の inducing resistance against が こ る こ と を 発 see し た. Meet DAP3 は Akt に し て お り, Akt に よ っ て リ ン acidification さ れ る こ と, ま た, リ ン acidification さ れ な い DAP3 - variant は Akt に よ る up with inhibition of unseen fruit を shown さ な い こ と を Ming ら か に し た. 2. The new rules ア ポ ト ー シ ス induced by let body DR6 (death receptor 6) の シ グ ナ ル 伝 line of analytical を 経 road の っ た results, CLIPR59 が let body meet に し, dirty の NF - kB の activeness を suppression す る こ と を Ming ら か に し た. ヒ ト tire where 脳 origin heritage 伝 son ラ イ ブ ラ リ ー を with い た yeast two hybrid method に よ る 検 の results and DR6 の cell areas meet に す る factor と し て, CLIPR59 を with fixed し た. The CLIPR59とDR6 <s:1> conjunction に and the DR6 <e:1> membrane adjacent domain が must である である とを とを show <s:1> た. Meet one, DR6 と CLIPR59 の に は, CLIPR59 の C terminal areas important で が あ る こ と が Ming ら か と な っ た. More に, CLIPR59 の DR6 dependency nf-kappa B activeness へ 経 road cut を の service reporter gene assay method に よ り beg し 検 た results, CLIPR59 は DR6 dependency nf-kappa B activeness を negative に suppression す る こ と が Ming ら か に さ れ た. Party, I 々 は he の DR molecular の, nf-kappa B activeness シ グ ナ ル に お け る key molecule で あ る TRAF2 が, DR6 dependence NF kappa B activeness を is に suppression す る こ と も see い だ し た.

项目成果

Morimoto, J: "Osteopontin affects the persistence of beta-glucan-induced hepatic granuloma formation and tissue injury through two distinct mechanisms."Int Immunol.. 163・3. 477-488 (2004)

Morimoto, J：“骨桥蛋白通过两种不同的机制影响 β-葡聚糖诱导的肝肉芽肿形成和组织损伤的持续性。”Int Nutrition.. 163・3 (2004)。

Tosa, N: "Critical function of T cell death-associated gene 8 in glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis."Int Immunol.. 15・6. 741-749 (2003)

Tosa, N：“T 细胞死亡相关基因 8 在糖皮质激素诱导的胸腺细胞凋亡中的关键功能。”Int Nutrition.. 741-749 (2003)。

Matsui, Y.: "Adenovirus-mediated gene transfer of ICOCIg fusion protein ameliorates ongoing experimental autoimmune myocarditis."Hum Gene Ther.. 14・6. 521-532 (2003)

Matsui, Y.：“腺病毒介导的 ICOCIg 融合蛋白基因转移改善正在进行的实验性自身免疫性心肌炎。”Hum Gene Ther.. 14・6 (2003)。