チロシンキナーゼを介するサイトカインによるシグナル伝達機構に関する研究

酪氨酸激酶介导的细胞因子信号转导机制研究

• 批准号: 08282208
• 负责人: 宮崎 忠昭
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08282208/
• 关键词: IL-2; IL-2R; src型チロシンキナーゼ; c-myc遺伝子; 成人T細胞白血病; BAG-1; Jak3キナーゼ; IL-2Rγ鎖膜近傍領域

1)私はこれまでに、インターロイキン2(IL-2)のIL-2受容体(IL-2R)を介した増殖誘導シグナルには、src型チロシンキナーゼの活性化によるc-fos/c-jun遺伝子の転写誘導、c-myc遺伝子の転写誘導、およびbcl-2遺伝子の転写誘導に至る少なくとも3つの独立したシグナル伝達経路が存在することを明らかにしている。本年度は、成人T細胞白血病の発症メカニズムに、IL-2シグナル伝達に重要なこれらのシグナル伝達分子が関与している可能性があることを示した。成人T細胞白血病の原因ウイルスであるHTLV-Iの転写活性化因子p40^<tax-1>がIL-2の増殖シグナル伝達に重要なシグナル伝達分子lckまたはc-myc遺伝子と協調的に働くことにより、HTLV-Iウイルス感染T細胞のIL-2非依存的増殖を誘導している可能性があることが示唆された。2)既に、IL-2のIL-2Rを介したシグナル伝達経路のうち、bcl-2遺伝子の転写誘導に至る経路はIL-2非存在下でのapoptosis抑制に働いており、このシグナル伝達経路はJakキナーゼを介するシグナル伝達経路とは独立していることを示している。本年度は、新たにapoptosis抑制作用を有するBAG-1の遺伝子がIL-2刺激により発現誘導され、このシグナル伝達経路はIL-2Rβ鎖の細胞増殖誘導に必須のSer-rich領域を介すること、また、Jak3キナーゼを介するシグナル伝達経路とは独立していることを明らかにした。さらに、IL-2Rγ鎖の細胞内領域の各領域の役割について、解析した結果、膜近傍のSH2亜領域を有するγ鎖変異体は、IL-2刺激によるJak3キナーゼの活性化を誘導しないが、Jak1キナーゼおよびStat5の活性化を誘導することを解明した。すなわち、IL-2刺激によるJak1キナーゼの活性化は、Jak3キナーゼ活性化のシグナル伝達経路とは独立して誘導されていることが示唆された。

1)In response, the IL-2 receptor (IL-2R) of IL-2(IL-2) mediates the proliferation induction of c-fos/c-jun genes, c-myc genes, bcl-2 genes, and the existence of independent pathways. This year, the development of adult T-cell leukemia, IL-2 expression and the importance of molecular correlation and the possibility of expression were shown. The cause of adult T-cell leukemia is HTLV-I, which activates p40, which is an important <tax-1>factor in IL-2 proliferation. It is suggested that HTLV-I may induce IL-2-independent proliferation of infected T cells. 2)IL-2 and IL-2R are involved in the regulation of apoptosis in IL-2 and IL-2R. This year, there was a new inhibition of apoptosis by BAG-1 gene, which was induced by IL-2 stimulation, and the Ser-rich domain necessary for IL-2R β lock induction. In addition, IL-2R γ-lock in the intracellular domain of the various domains of activity, analysis results, membrane near the SH2 domain of γ-lock allogeneic, IL-2 stimulation of the Jak3 protein activation induced, Jak1 protein activation induced by Stat5. IL-2 stimulates the activation of Jak1 and Jak3, and induces the activation of Jak 1 and Jak3 independently.

项目成果

Miyazaki,T.: "Selective cooperation of HTLV-1-encoded p40^<tax-1> with cellular oncoproteins in the induction of hematopoietic cell proliferation." Oncogene. 12. 2403-2408 (1996)

Miyazaki,T.：“HTLV-1 编码的 p40^<tax-1> 与细胞癌蛋白在诱导造血细胞增殖中的选择性合作。”

Adachi,M.: "Interleukin-2 (IL-2) upregulates BAG-1 gene expression through serine-rich region within IL-2 receptor βc chain." Blood. 88. 4118-4123 (1996)

Adachi, M.：“白细胞介素 2 (IL-2) 通过 IL-2 受体 βc 链内富含丝氨酸的区域上调 BAG-1 基因表达。” 血液 88. 4118-4123 (1996)

Miyazaki,T.: "Coupling of the IL2 receptor complex with non-receptor protein tyrosine kinases." Cancer surveys. 27. 25-40 (1996)

Miyazaki,T.：“IL2 受体复合物与非受体蛋白酪氨酸激酶的偶联。”