チロシンキナーゼを介するサイトカインによるシグナル伝達機構に関する研究

酪氨酸激酶介导的细胞因子信号转导机制研究

• 批准号: 09271205
• 负责人: 宮崎 忠昭
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09271205/
• 关键词: IL-2; チロシンキナーゼ; Pyk2; Jak3; stat5; Jak1; 細胞増殖; IL-2R

インターロイキン2(IL-2)はT細胞の増殖をはじめとして、免疫系の制御に中心的役割を果たすサイトカインである。IL-2の作用は、標的細胞膜上に存在するIL-2受容体を介し発揮される。IL-2受容体は、α鎖、β鎖およびγ鎖から構成されることが明らかとなっているが、IL-2シグナルがIL-2受容体から核内へと伝達され、細胞増殖を制御する機構に関しては不明な点が多い。我々は、これまでにIL-2による細胞増殖シグナル伝達経路には、IL-2受容体からsrc型チロシンキナーゼ1ckを介するc-fos/c-jun遺伝子の転写誘導、c-mycおよびbcl-2遺伝子の転写誘導に至る、少なくとも3つの経路が存在することを明らかにしてきた。最近、我々は、mitogen-activated protein(MAP)kinase系およびc-jun amino-terminalkinase(JNK)系のシグナル伝達への関与が示唆されている非受容体型チロシンキナーゼprolinerich tyrosine kinase2(Pyk2)のIL-2シグナル伝達における役割の検討を行ったところ、ヒト末梢血リンパ球(PBL)において、IL-2刺激によりこのチロシンキナーゼPyk2が活性化されることを見い出した。そこでIL-2に応答して増殖するマウスプロB細胞BAF-B03由来の細胞株に、Pyk2およびキナーゼ活性を欠失した変異型Pyk2を発現させ、IL-2に応答した細胞増殖の誘導が影響を受けるか否かを検討した。その結果、変異型Pyk2を発現させた場合、IL-2による細胞増殖が阻害されることが確認された。我々は、以前、他のタイプのチロシンキナーゼJanus family protein tyrosine kinase(Jak)1およびJak3がIL-2のシグナル伝達経路に関与しており、Jak3はIL-2による細胞増殖の誘導に重要であることを示した。しかしながら、Jak3の下流のシグナル伝達分子であるstat5は細胞増殖シグナルに必須ではなく、下流のシグナル伝達分子については不明であった。そこで今回、Pyk2がJak3の下流のシグナル伝達経路において機能しているか否かを検討したところ、Jak3の細胞増殖シグナル伝達にPyk2が重要な役割を担っていることが明らかとなった。

白介素2（IL-2）是一种细胞因子，在控制免疫系统（包括T细胞增殖）中起着核心作用。 IL-2的作用通过存在于靶细胞膜上的IL-2受体进行。尽管已经发现IL-2受体由α，β和γ链组成，但关于IL-2信号从IL-2受体传播到核中的机制有许多未知数，并调节细胞增殖。我们先前已经表明，通过IL-2，细胞增殖信号传导途径至少有三个途径，从IL-2受体到通过SRC-type酪氨酸激酶1CK的C-FOS/C-JUN基因的转录诱导，以及C-Myc和Bcl-2基因的转录诱导。 Recently, we investigated the role of the non-receptor tyrosine kinase prolinerich tyrosine kinase2 (Pyk2), which has been suggested to be involved in signaling of the mitogen-activated protein (MAP) kinase and c-jun amino-terminalkinase (JNK) systems, in IL-2 signaling, and found that IL-2 stimulation activates this tyrosine kinase Pyk2 in human外周血淋巴细胞（PBL）。因此，源自响应IL-2的小鼠概率细胞BAF-B03的细胞系表示是删除PYK2和激酶活性的突变pyk2，以及是否影响了IL-2的细胞增殖诱导。结果，已经证实，当表达突变体Pyk2时，会抑制IL-2的细胞增殖。我们先前表明，其他类型的酪氨酸激酶，Janus家族蛋白酪氨酸激酶（JAK）1和JAK3参与IL-2的信号传导途径，JAK3对于通过IL-2诱导细胞增殖很重要。但是，STAT5是JAK3的下游信号分子，对于细胞增殖信号并不是必需的，并且下游信号分子尚不清楚。因此，我们研究了PYK2是否在JAK3的下游信号传导途径中起作用，并且发现PYK2在JAK3中的细胞增殖信号传导中起重要作用。

项目成果

Adachi,M.et al: "Interleukin-2 induces tyrosine phosphorylation of SHP-2 through IL-2 receptor β chain." Oncogene. 14. 1629-1633 (1997)

Adachi, M. 等人：“Interleukin-2 通过 IL-2 受体 β 链诱导 SHP-2 的酪氨酸磷酸化。”Oncogene。14. 1629-1633 (1997)