アポトーシス関連分子を利用した癌に対する分子標的療法の確立

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申請者は、caspase-8の遺伝子導入、またBH3蛋白であるBADの過剰発現によるアノイキス感受性亢進を証明しこれを利用した転移抑制療法の基盤的研究を行ってきた。これの発展的研究として以下の計画を実施した。1.癌特異的発現caspase-8アデノウイルスベクターの確立Cre recombinaseによるアデノウイルスcaspase-8発現ベクター(Adv-caspase-8)をさらに実用化させるために癌細胞でのみ発現させる新しいプロモーターに着目した。Dr.W.Nicol Keith(University of Glasgow)との共同研究により、今年度の成果としてこの新規プロモーターを利用したアデノウイルス発現ベクターの構築に成功した。これをさらに発展させるためにIn vivoでの有効性について検討中である。2.BADの遺伝子治療への基盤的研究BADは、足場を喪失するとAKTが不活化され、BADの抑制系が解かれ、活性化される。したがってBADは、転移や播種を抑制する分子として適している。様々な変異型BAD蛋白をPCRを用いて作製し、その機能解析をした結果、BH3ドメイン内において類似アミノ酸への変異により強力なBADへ改変しうることを見出した。3.ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を用いた放射線感受性亢進これらの併用療法として、低分子化合物の同定を目指してスクリーニングを行い、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤がBH3蛋白Bimを増加させ、放射線感受性を亢進させることを見出した。