肺癌における薬剤耐性因子のheterogenietyとその克服

肺癌耐药因素的异质性及其克服

基本信息

批准号：
15K18450
负责人：
須田健一
金额：
$ 2.25万
依托单位：
Kinki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

【１】薬剤感受性バイオマーカーのheterogeneityに関する検討2014年3月までに、高齢や重度の並存疾患などにより化学療法（分子標的治療含む）が施行されなかった未治療肺癌剖検例7名を対象に解析をおこなった。各患者の原発巣・転移巣について、抗PD-1/抗PD-L1抗体による免疫治療の効果予測因子と考えられているPD-L1発現を、免疫化学染色法にて検討した。7名中1名がEGFR遺伝子変異陽性であった。同一患者内の各転移巣のPD-L1発現にheterogeneityは認めなかった。この結果より、抗PD-1/抗PD-L1抗体による免疫治療に際しては、どの部位（原発巣・転移巣）より生検をおこなっても、同等のPD-L1発現の結果が得られると考えられた。【２】キナーゼ阻害剤獲得耐性機序のheterogeneityに関する検討とその克服EGFRキナーゼ阻害剤治療に対し上皮観葉転換（EMT）による獲得耐性を生じることがしばしば報告されているHCC4006細胞株を用いて検討をおこなった。EMTを生じた細胞株に対する有効性が示されているdasatinibを、EGFRキナーゼ阻害剤（erlotinib）と併用し、HCC4006細胞株より併用療法の耐性株を作成した。約4ヶ月で耐性株が樹立でき、EMTによる獲得耐性は生じないことを確認した。併用療法による耐性機序はEGFRのT790M 2次的変異であった。この結果より、dasatinib併用により、より治療が難しいEMTではなく、第3世代EGFR阻害剤で治療可能なT790Mへ耐性機序を誘導できる可能性が示された。

[1]关于药物敏感生物标志物异质性的研究，到2014年3月，对未接受化学疗法的未治疗肺癌（包括分子靶向治疗）的七个尸检病例进行了分析，这是由于年龄较大的年龄或严重的合并症而进行的。 PD-L1的表达被认为是抗PD-1/抗PD-L1抗体免疫疗法有效性的预测指标，通过免疫化学染色检查了每个患者的原发性和转移性病变。七分之一的人对EGFR基因突变是阳性的。同一患者的每个转移灶中的PD-L1表达没有异质性。基于这些结果，人们认为，当使用抗PD-1/抗PD-L1抗体的免疫疗法时，可以使用可比的PD-L1表达获得任何位点的活检（一级焦点/转移灶）。 [2]对激酶抑制剂获取耐药性机理的异质性及其霸权研究的研究是使用HCC4006细胞系进行的，HCC4006细胞系经常据报道，由于上皮叶面转化（EMT）对EGFR激酶抑制剂治疗产生了获得的耐药性。达沙替尼已被证明对产生EMT的细胞系有效，与EGFR激酶抑制剂（Erlotinib）结合使用，以产生HCC4006细胞系的组合疗法的抗性菌株。已经证实，可以在大约4个月内建立抗性菌株，并且没有开发出EMT获得的抗性。联合治疗的耐药机制是EGFR的T790M次要突变。这些结果表明，达沙替尼可能会诱导T790M的抗性机制，可以用第三代EGFR抑制剂对其进行处理，而不是更难治疗的EMT。