肺癌における薬剤耐性因子のheterogenietyとその克服

肺癌耐药因素的异质性及其克服

• 批准号: 15K18450
• 负责人: 須田 健一
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Kinki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15K18450/
• 关键词: heterogeniety; バイオマーカー; 肺癌; 薬剤感受性; 免疫チェックポイント; 獲得耐性

【１】薬剤感受性バイオマーカーのheterogeneityに関する検討2014年3月までに、高齢や重度の並存疾患などにより化学療法（分子標的治療含む）が施行されなかった未治療肺癌剖検例7名を対象に解析をおこなった。各患者の原発巣・転移巣について、抗PD-1/抗PD-L1抗体による免疫治療の効果予測因子と考えられているPD-L1発現を、免疫化学染色法にて検討した。7名中1名がEGFR遺伝子変異陽性であった。同一患者内の各転移巣のPD-L1発現にheterogeneityは認めなかった。この結果より、抗PD-1/抗PD-L1抗体による免疫治療に際しては、どの部位（原発巣・転移巣）より生検をおこなっても、同等のPD-L1発現の結果が得られると考えられた。【２】キナーゼ阻害剤獲得耐性機序のheterogeneityに関する検討とその克服EGFRキナーゼ阻害剤治療に対し上皮観葉転換（EMT）による獲得耐性を生じることがしばしば報告されているHCC4006細胞株を用いて検討をおこなった。EMTを生じた細胞株に対する有効性が示されているdasatinibを、EGFRキナーゼ阻害剤（erlotinib）と併用し、HCC4006細胞株より併用療法の耐性株を作成した。約4ヶ月で耐性株が樹立でき、EMTによる獲得耐性は生じないことを確認した。併用療法による耐性機序はEGFRのT790M 2次的変異であった。この結果より、dasatinib併用により、より治療が難しいEMTではなく、第3世代EGFR阻害剤で治療可能なT790Mへ耐性機序を誘導できる可能性が示された。

【 1 】 薬 tonic susceptibility バ イ オ マ ー カ ー の heterogeneity に masato す る 検 for March 2014 ま で に, high 齢 や severe の coexist disorders な ど に よ り chemotherapy (molecular target therapy including む) execute さ が れ な か っ た not profile control 検 in treating lung cancer cases seven を like に seaborne parsing を お こ な っ た. Each patient の original 発 巣 planning moving 巣 に つ い て / PD, PD - 1 - L1 antibody に よ る immunotherapy の unseen factor と fruit to test test え ら れ て い る PD - L1 発 を, immunochemical staining に て beg し 検 た. One of the seven was がEGFR remnant 伝 variant positive であった. In the same patient, there is a にheterogeneity of <s:1> PD-L1 in each 転 migration, with めな った identification. こ の results よ り / PD, PD - 1 - L1 antibody に よ る immunotherapy に interstate し て は, ど の parts (original 発 巣 planning moving 巣) よ り raw 検 を お こ な っ て も, same の PD - the result of L1 発 now の が ら れ る と exam え ら れ た. 【 2 】 キ ナ ー ゼ resistance against tonic for patience machine sequence の heterogeneity に masato す る beg と 検 そ の overcome EGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic treatment に し seaborne epithelial change 観 leaf planning (EMT) に よ る gain patience born を じ る こ と が し ば し ば report さ れ て い る HCC4006 cell lines を with い て beg を 検 お こ な っ た. EMT を raw じ た cell lines に す seaborne る have sharper sex が shown さ れ て い る dasatinib を, EGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic (erlotinib) と and し, HCC4006 cell lines よ り の patience strains and therapy を made し た. In about 4ヶ months, the で tolerant strain が was established で ヶ, and EMTによる obtained tolerant <s:1> growth じな ヶ とを confirmation of た た. Combined with the therapy による tolerance mechanism による EGFR <s:1> T790M 2 times of variation であった. こ の results よ り, dasatinib with に よ り, よ り treatment が difficult し い EMT で は な く, third generation EGFR inhibitor tonic で treatment may な T790M へ patience machine sequence を induced で き が る possibility in さ れ た.

项目成果

要望演題4: 肺腺がんにおける遺伝子異常とその病理形態学的特徴

要求的报告4：肺腺癌的遗传异常及其病理形态学特征

• 发表时间: 2015
• 作者: 須田健一; 佐藤克明; 清水重喜; 他
• 通讯作者: 他

IASLC/ATS/ERS新国際分類に基づく肺腺癌組織亜型における遺伝子変異の探索的検討

基于IASLC/ATS/ERS国际新分类的肺腺癌组织学亚型基因突变探索性研究

• 发表时间: 2015
• 作者: 須田健一; 佐藤克明; 清水重喜; 他
• 通讯作者: 他

Qualitative and quantitative heterogeneity in acquiring resistance to EGFR kinase inhibitors in lung cancer

肺癌中 EGFR 激酶抑制剂耐药性的定性和定量异质性

• 发表时间: 2015
• 作者: Suda K.;MUrakami I.;Sakai K.;et al.
• 通讯作者: et al.