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肺癌における薬剤耐性因子のheterogenietyとその克服

肺癌耐药因素的异质性及其克服

基本信息

批准号：
15K18450
负责人：
須田健一
金额：
$ 2.25万
依托单位：
Kinki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

【１】薬剤感受性バイオマーカーのheterogeneityに関する検討2014年3月までに、高齢や重度の並存疾患などにより化学療法（分子標的治療含む）が施行されなかった未治療肺癌剖検例7名を対象に解析をおこなった。各患者の原発巣・転移巣について、抗PD-1/抗PD-L1抗体による免疫治療の効果予測因子と考えられているPD-L1発現を、免疫化学染色法にて検討した。7名中1名がEGFR遺伝子変異陽性であった。同一患者内の各転移巣のPD-L1発現にheterogeneityは認めなかった。この結果より、抗PD-1/抗PD-L1抗体による免疫治療に際しては、どの部位（原発巣・転移巣）より生検をおこなっても、同等のPD-L1発現の結果が得られると考えられた。【２】キナーゼ阻害剤獲得耐性機序のheterogeneityに関する検討とその克服EGFRキナーゼ阻害剤治療に対し上皮観葉転換（EMT）による獲得耐性を生じることがしばしば報告されているHCC4006細胞株を用いて検討をおこなった。EMTを生じた細胞株に対する有効性が示されているdasatinibを、EGFRキナーゼ阻害剤（erlotinib）と併用し、HCC4006細胞株より併用療法の耐性株を作成した。約4ヶ月で耐性株が樹立でき、EMTによる獲得耐性は生じないことを確認した。併用療法による耐性機序はEGFRのT790M 2次的変異であった。この結果より、dasatinib併用により、より治療が難しいEMTではなく、第3世代EGFR阻害剤で治療可能なT790Mへ耐性機序を誘導できる可能性が示された。

[1] heterogeneity of lung cancer susceptibility: March 2014, high and severe co-existing diseases: chemotherapy (molecular target therapy): 7 cases of untreated lung cancer Each patient's original development, migration, anti-PD-1/anti-PD-L1 antibody, immunotherapy effect prediction factors, detection of PD-L1, immunochemical staining 1 out of 7 EGFR gene mutation positive. PD-L1 expression in different tissues within the same patient is heterogeneous. The results showed that anti-PD-1/anti-PD-L1 antibodies were detected in the immunotherapy, and the results showed that anti-PD-1/anti-PD-L1 antibodies were detected in the immunotherapy. [2] The study on heterogeneity of EGFR inhibitor acquired tolerance mechanism and its treatment with EGFR inhibitor was carried out in HCC4006 cell line. EMT cell lines are resistant to dasatinib, EGFR, erlotinib, and HCC4006 cell lines. About 4 months later, the resistant plants were established, EMT was acquired, and the resistance was confirmed. And the treatment of EGFR T790M 2 times different These results demonstrate the possibility of induction of T790M resistance mechanisms by EGFR inhibitors in the third generation.