EGFR変異肺癌に対する第4世代EGFR-TKIの有用性とその獲得耐性機序の解明

阐明第四代EGFR-TKI对EGFR突变型肺癌的有效性及其获得性耐药机制

• 批准号: 22K07291
• 负责人: 須田 健一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07291/
• 关键词: EGFR遺伝子変異; 獲得耐性; 分子標的治療薬; EGFR変異肺がん; チロシンキナーゼ阻害剤; 第4世代

EGFR変異肺がんに対し１次治療としてオシメルチニブを使用した場合に生じ得る２次的変異をBI4020（第4世代EGFR-TKI）で克服可能かという課題について、既に当科で樹立済みのBa/F3細胞株を用いて検討し、克服可能であることを確認した。また、オシメルチニブを１次治療として用いた場合に生じ得る２次的変異のひとつであるS768I変異については、この２次的変異を有するBa/F3細胞株を当科でこれまでに樹立していなかったため、S768Iを２次的変異として有するBa/F3株の樹立も開始した。しかし現時点でその樹立には至っていない。BI4020を１次治療として用いた場合に生じ得る獲得耐性機序を探索するという課題について、EGFR変異陽性肺がん細胞株であるPC9、HCC4006、HCC827、H1975、およびH3255株を親株として獲得耐性株の樹立を開始した（濃度漸増法）。PC9細胞株からは耐性株が樹立できたため、その耐性機序について検討を開始した。EGFR遺伝子に2次的変異が生じていないことはダイレクトシーケンスにて確認できたため、その他の機序について解析を進めている。一方、HCC4006およびHCC827株も高濃度で増殖可能な段階まで到達しているが、残りの株については耐性株の樹立を未だ低濃度で継続中である。またオシメルチニブが本邦EGFR変異陽性肺がん外科切除例の術後補助療法としても承認されたことを受け、実臨床におけるEGFR変異の検索は外科切除例においても重要となっている。新規EGFR変異解析法であるIdylla法の有用性および正確性を検証する研究を、当院ゲノム生物学教室との共同研究として実施した。

我们调查了BI4020（第四代EGFR-TKI）是否可以克服osimertinib用作EGFR突变肺癌的第一线治疗时可能会发生的二级突变，并使用BA/F3细胞系在我们的部门中建立，并确认可以克服它们。此外，对于S768I突变，当将Osimertinib用作第一线治疗时可能发生的次要突变之一，我们尚未建立使用该部门的二次突变的BA/F3细胞系，因此我们已经开始以S768I为二级突变来建立BA/F3菌株。但是，目前尚未建立它。 With the challenge of exploring the mechanism of acquired resistance that may arise when BI4020 is used as a first line therapy, we have started to establish acquired resistance strains using EGFR mutation-positive lung cancer cell lines PC9, HCC4006, HCC827, H1975, and H3255 as parent strains (a concentration twenty-increasing method).由于从PC9细胞系建立了抗性菌株，我们开始研究其抗性机制。由于通过直接测序证实了EGFR基因中未发生二次突变，因此正在分析其他机制。同时，HCC4006和HCC827菌株也已经到达可以在高浓度下生长的阶段，但是对于剩余的菌株，建立抗性菌株仍在低浓度下持续。此外，osimertinib已被批准为日本肺癌手术呈阳性的EGFR突变患者的辅助治疗，在实际临床病例中寻找EGFR突变在手术切除病例中也很重要。研究是与我们医院的基因组生物学系合作进行的，以验证一种新型的EGFR突变分析方法的Idylla方法的有用性和准确性。

项目成果

肺がんを知る―飽くなき探求心を引き継いで

了解肺癌：传承永不满足的探究精神

• 发表时间: 2022
• 作者: 須田 健一;古賀 教将;西野 将矢;藤野 智大;濵田 顕;下治 正樹;千葉 眞人;武本 智樹;宗 淳一;光冨 徹哉;須田 健一
• 通讯作者: 須田 健一

Correlation of SUVmax of primary lung tumor and occult lymph node metastases in clinical stage I lung adenocarcinoma

临床I期肺腺癌原发性肺肿瘤SUVmax与隐匿性淋巴结转移的相关性

• 发表时间: 2022
• 作者: Kenichi Suda;Shota Fukuda;Shuta Ohara;Akira Hamada;Masato Chiba;Masaki Shimoji;Toshiki Takemoto;Junichi Soh;Yasuhiro Tsutani;Tetsuya Mitsudomi
• 通讯作者: Tetsuya Mitsudomi

肺がん分子標的治療薬に対する on-target の獲得耐性機序の同定とその克服

肺癌分子靶向药物获得性耐药机制的识别和克服

• 发表时间: 2022
• 作者: 須田 健一;古賀 教将;西野 将矢;藤野 智大;濵田 顕;下治 正樹;千葉 眞人;武本 智樹;宗 淳一;光冨 徹哉
• 通讯作者: 光冨 徹哉

In vitro activity and potential resistance mutations against BI-4020, a 4th generation EGFR-TKI

针对第四代 EGFR-TKI BI-4020 的体外活性和潜在耐药突变

• 发表时间: 2022
• 作者: Kenichi Suda;Toshio Fujino;Akira Hamada;Shuta Ohara;Junichi Soh;Tetsuya Mitsudomi
• 通讯作者: Tetsuya Mitsudomi