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EGFR変異肺癌のキナーゼ阻害剤耐性機序の解明とその克服に向けた新規治療への展開

阐明 EGFR 突变型肺癌的激酶抑制剂耐药机制并开发新的治疗方法来克服它

基本信息

批准号：
24890159
负责人：
須田健一
金额：
$ 1.91万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-08-31 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24890159/
关键词：
癌肺癌分子標的治療薬剤耐性

项目摘要

EGFR遺伝子変異を有する肺癌はEGFRキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ）に高い感受性を有する。しかし、約１年以内の獲得耐性の出現はほぼ必発であり、その分子機序の理解や耐性の克服が課題である。そこで我々は、以前の解析［Suda K, et al. Clin. Cancer Res. 2010］で用いたEGFR変異・KRAS変異・MET遺伝子コピー数についてのデータがそろっている6名のEGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性症例（33病変）および以前の解析で作成したin vitro獲得耐性細胞株モデル（HCC827ER, HCC827EPR, HCC4006ER）について、さらなる解析をおこなった。まず、獲得耐性に関わる可能性が指摘されたCRKL分子について遺伝子コピー数を解析した。その結果、獲得耐性症例および細胞株モデルの両者において、CRKL遺伝子コピー数の増加は認めず、獲得耐性におけるCRKLの関与は低い可能性が示された。一方、アポトーシス関連タンパクであるBIMの多型・遺伝子発現とEGFRキナーゼ阻害剤感受性との関連も近年報告され、注目を集めている。そこで我々は、多くの施設でも実施可能な免疫組織染色法によるBIMタンパク発現解析でもEGFRキナーゼ阻害剤感受性の予測が可能かを調べるため、上記とは別の30名のコホートを用いて検討をおこなった。その結果、BIM遺伝子多型を有する患者ではBIMタンパクの発現は低いものの、BIMタンパク発現とEGFRキナーゼ阻害剤の感受性には関連を認めなかった。不可逆的EGFRキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性株の樹立も試みたが、高濃度の薬剤下でも生存可能な耐性株の樹立には至っていない。今後は、他のEGFRキナーゼ阻害剤を用いて獲得耐性株の樹立を試みるとともに、症例を増やして上記分子異常の獲得耐性における役割をさらに検討することを計画している。

EGFR gene mutation is highly susceptible to EGFR inhibition. The emergence of tolerance within about 1 year is inevitable, and the understanding of molecular mechanism and the overcoming of tolerance are problems. Cancer Res. 2010] The number of EGFR variants, KRAS variants, MET variants and the number of EGFR variants acquired in vitro were analyzed in vitro to obtain resistant cell lines (HCC827ER, HCC827 EPR, HCC4006ER). The probability of acquiring tolerance is analyzed by the number of CRKL molecules The results showed that the number of CRKL genes increased, and the relationship between CRKL and the low probability of resistance increased. The relationship between BIM polymorphism and EGFR susceptibility has been reported in recent years. The results showed that there were no significant differences in the sensitivity of EGFR between the two groups, and there were no significant differences between the two groups. Results: Patients with BIM gene polymorphism were found to be associated with low BIM gene susceptibility, BIM gene susceptibility and EGFR gene susceptibility. Irreversible EGFR inhibitors can be used to establish resistant strains, and high concentrations of EGFR inhibitors can be used to establish resistant strains. In the future, the use of EGFR inhibitors in the acquisition of resistant strains will increase the number of cases and the number of molecular abnormalities in the acquisition of resistant strains will increase.