EGFR変異肺癌のキナーゼ阻害剤耐性機序の解明とその克服に向けた新規治療への展開

阐明 EGFR 突变型肺癌的激酶抑制剂耐药机制并开发新的治疗方法来克服它

• 批准号: 24890159
• 负责人: 須田 健一
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-08-31 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24890159/
• 关键词: 癌; 肺癌; 分子標的治療; 薬剤耐性

EGFR遺伝子変異を有する肺癌はEGFRキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ）に高い感受性を有する。しかし、約１年以内の獲得耐性の出現はほぼ必発であり、その分子機序の理解や耐性の克服が課題である。そこで我々は、以前の解析［Suda K, et al. Clin. Cancer Res. 2010］で用いたEGFR変異・KRAS変異・MET遺伝子コピー数についてのデータがそろっている6名のEGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性症例（33病変）および以前の解析で作成したin vitro獲得耐性細胞株モデル（HCC827ER, HCC827EPR, HCC4006ER）について、さらなる解析をおこなった。まず、獲得耐性に関わる可能性が指摘されたCRKL分子について遺伝子コピー数を解析した。その結果、獲得耐性症例および細胞株モデルの両者において、CRKL遺伝子コピー数の増加は認めず、獲得耐性におけるCRKLの関与は低い可能性が示された。一方、アポトーシス関連タンパクであるBIMの多型・遺伝子発現とEGFRキナーゼ阻害剤感受性との関連も近年報告され、注目を集めている。そこで我々は、多くの施設でも実施可能な免疫組織染色法によるBIMタンパク発現解析でもEGFRキナーゼ阻害剤感受性の予測が可能かを調べるため、上記とは別の30名のコホートを用いて検討をおこなった。その結果、BIM遺伝子多型を有する患者ではBIMタンパクの発現は低いものの、BIMタンパク発現とEGFRキナーゼ阻害剤の感受性には関連を認めなかった。不可逆的EGFRキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性株の樹立も試みたが、高濃度の薬剤下でも生存可能な耐性株の樹立には至っていない。今後は、他のEGFRキナーゼ阻害剤を用いて獲得耐性株の樹立を試みるとともに、症例を増やして上記分子異常の獲得耐性における役割をさらに検討することを計画している。

Traces of EGFR 伝 son - different を す る lung cancer は EGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic (ゲ フ ィ チ ニ ブ, エ ル ロ チ ニ ブ) high に い susceptibility を have す る. <s:1> ほぼ, within about one year, will develop tolerance. The occurrence of であ ほぼ will definitely be であ, そ will understand the molecular mechanism sequence, や tolerance, and overcome the が issue である. Youdaoplaceholder0 で で I 々 々, previously そ parsing [Suda K, Et al. Clin. Cancer Res, 2010] で with い た EGFR - traces of different · KRAS variations on different · MET 伝 son コ ピ ー number に つ い て の デ ー タ が そ ろ っ て い る six の EGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic for patient cases (-) 33 お よ び の before parsing で made し た in The patient cell lines were obtained in vitro: モデ なった (HCC827ER, HCC827EPR, HCC4006ER) に て て, さらなる analysis をお なった なった なった. ま ず, gain patience に masato わ る possibility が blame さ れ た CRKL molecular に つ い て heritage 伝 son コ ピ ー number を parsing し た. そ の results, gain patience お よ び cell lines モ デ ル の struck the に お い て, traces of CRKL 伝 son コ ピ ー Numbers is の raised は recognize め ず, gain patience に お け る CRKL の masato が with low は い possibilities in さ れ た. Party, ア ポ ト ー シ ス masato even タ ン パ ク で あ る BIM の polymorphism, heritage 伝 son 発 now と EGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic susceptibility と の masato even も recent report さ れ, striking を set め て い る. そ こ で I 々 は, multiple く の facilities で も may be applied な immunohistochemical staining に よ る BIM タ ン パ ク 発 now parse で も EGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic susceptibility の may be が か を adjustable べ る た め, written と は don't の 30 の コ ホ ー ト を with い て beg を 検 お こ な っ た. そ の results, traces of BIM 伝 son type more を す る patients で は BIM タ ン パ ク の 発 now は low い も の の, BIM タ ン パ ク 発 now と EGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic の susceptibility に は masato even を recognize め な か っ た. Irreversible EGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic に す seaborne る gain patience strains の set も try み た が, high concentration の 薬 tonic under で も survival may な patience strains の set に は to っ て い な い. Future は, he の EGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic を い て gain patience strains の set を try み る と と も に cases, を raised や し て molecular abnormalities の is written for patience に お け る servants cut を さ ら に beg す 検 る こ と を project し て い る.

项目成果

CRKL gene amplification in acquired resistant lung cancers with epidermal growth factor receptor mutation to tyrosine kinase inhibitors - analysis of in vitro models and clinical specimens

表皮生长因子受体突变为酪氨酸激酶抑制剂的获得性耐药肺癌中 CRKL 基因扩增 - 体外模型和临床标本分析

• 作者: 長野史子;金子高士;吉永泰周;鵜飼孝;藏本明子;高森雄三;野口惠司;原宜興;Suda K.
• 通讯作者: Suda K.

EGFR tyrosine kinase inhibitors prolong overall survival in EGFR mutated non-small-cell lung cancer patients with postsurgical recurrence

EGFR 酪氨酸激酶抑制剂可延长 EGFR 突变非小细胞肺癌术后复发患者的总生存期

• 发表时间: 2012
• 期刊: Journal of Cancer Research Updates
• 作者: Suda K.;et al.
• 通讯作者: et al.

抗がん剤治療の最前線：分子標的薬剤の使用による進歩（後篇）

抗癌药物治疗的前沿：分子靶向药物的应用进展（下）

• 发表时间: 2012
• 期刊: 最新医学
• 作者: 須田 健一; 他
• 通讯作者: 他

In vitro acquired resistance model to EGFR-TKIs in EGFR mutated lung cancer

EGFR 突变肺癌中 EGFR-TKIs 的体外获得性耐药模型

• 作者: 中津晋;吉永泰周;藏本明子;長野史子;鵜飼孝;市村育久;押野一志;吉村篤利;矢納義高;原宜興;岩本直樹;Suda K.
• 通讯作者: Suda K.

Prognostic And Predictive Implication Of Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutation On Overall Survival In Non-Small Cell Lung Cancer Patients With Postsurgical Recurrence

表皮生长因子受体基因突变对术后复发的非小细胞肺癌患者总体生存的预后和预测意义

• 发表时间: 2013
• 作者: Suda K.;et al.;Suda K.
• 通讯作者: Suda K.