新規ナルコレプシー感受性遺伝子CCR3の機能解析

新型嗜睡症易感基因CCR3的功能分析

• 批准号: 17K17646
• 负责人: 豊田 裕美
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K17646/
• 关键词: ナルコレプシー; オレキシン; 睡眠; CCR3; ケモカイン; 遺伝学; 免疫

ナルコレプシーは代表的な過眠症である。患者は日中の耐え難い眠気を経験するとともに、夜間の睡眠が断片化する。患者の脳の視床下部では、オレキシンを産生する神経細胞（オレキシン細胞）が脱落している。オレキシンノックアウトマウスの表現型がヒトナルコレプシーの症状に類似していることからも、オレキシン細胞の脱落がナルコレプシーの原因と考えられているが、脱落のメカニズムは明らかになっていない。研究代表者はこれまでに、日本人ナルコレプシー患者の検体を用いたゲノムワイド関連解析により、CCR3遺伝子の近傍に位置する一塩基多型がナルコレプシーと強く関連することを明らかにした。さらに、ナルコレプシー患者のCCR3のmRNA発現レベルが、健常者と比較して有意に低いことを見出した（Toyoda et al 2015）。さらに、CCR3遺伝子がナルコレプシー発症にどう寄与するかを知るため、Ccr3ノックアウト（KO）マウスを用いた動物実験を行った。Ccr3 KOマウスの脳波を測定したところ、明期（休息期）の睡眠が断片化していることがわかった。これは、ヒトナルコレプシーの夜間睡眠の断片化に似ている。また、免疫組織染色により、Ccr3 KOマウスは、同胞野生型マウスよりも視床下部のオレキシン細胞数が約10%少ないことがわかった（論文投稿中）。近年、ナルコレプシー発症と感染症との相関が複数報告されており、免疫系に影響を与える外的要因がナルコレプシー発症の引き金になることが強く示唆されている。そこで、研究代表者は、遺伝要因（CCR3の機能不全）と外的要因（免疫系の活性化を引き起こすもの）との相互作用によりナルコレプシーが発症するのではないかと考えた。本研究では、ナルコレプシー発症を引き起こすための外的要因（実験的炎症誘導等）の条件検討を行っていたが、研究代表者の所属機関辞職に伴い本研究を廃止した。

睡病是一种典型的大肠疾病。患者白天会感到难以忍受的嗜睡，而夜间睡眠变得分散。在患者大脑的下丘脑中，产生的神经元（Orexin细胞）已脱落。 Orexin敲除小鼠的表型类似于人类性睡病的表型，尽管人们认为Orexin细胞损失的机理被认为是发作性睡病的原因，但尚未澄清损失的机制。首席研究者先前曾表明，使用日本发作性麻醉症患者的标本，通过全基因组关联分析，位于CCR3基因附近的单核苷酸多态性与发作性疾病密切相关。此外，我们发现与健康个体相比，发育不全患者的CCR3的mRNA表达水平明显降低（Toyoda等，2015）。此外，使用CCR3基因敲除（KO）小鼠进行动物实验，以了解CCR3基因如何促进发育性发育。当在CCR3 KO小鼠中测量脑电图时，发现在光阶段（休息阶段）的睡眠被碎片。这类似于人类睡病夜间睡眠的分裂。免疫组织化还表明，下丘脑中的CCR3 KO小鼠的OREXIN细胞比同级野生型小鼠少约10％（纸张提交）。近年来，已经报道了睡病和传染病之间的多种相关性，强烈表明影响免疫系统的外部因素会触发发作性睡病。因此，主要研究者认为，发育迟缓可以通过遗传因素（CCR3的难度）和外部因素（引起免疫系统激活的因素）之间的相互作用而发展。这项研究检查了导致发作性睡病的外部因素（例如，炎症的实验诱导）的条件，但是在主要研究者机构辞职后，这项研究被废除了。