宿主RNAメチルトランスフェラーゼを標的とした抗インフルエンザウイルス薬の探索

寻找针对宿主RNA甲基转移酶的抗流感病毒药物

• 批准号: 22KK0094
• 负责人: 五十嵐 学
• 金额: $ 12.73万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-10-07 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KK0094/
• 关键词: インフルエンザウイルス; 抗ウイルス薬; RNAメチル基転移酵素; 宿主因子; 計算創薬; 薬剤耐性; RNAメチルトランスフェラーゼ

インフルエンザウイルス等の分節型マイナス鎖RNAウイルスの多くは、増殖の際、感染宿主のmRNAからキャップ構造と短鎖RNAを盗み取って、自身のウイルスmRNAの合成を開始する（キャップスナッチング）。ごく最近、インフルエンザウイルスのキャップスナッチングには、宿主細胞のRNAメチル基転移酵素MTr1が関与していることが報告された。はじめに、本研究では、MTr1ノックアウト細胞を作製し、インフルエンザウイルスを含む種々のキャップスナッチングウイルスの複製能を調べた。その結果、インフルエンザウイルスの複製には、MTr1が必須であることが分かった。続いて、MTr1阻害化合物を探索するため、MTr1の立体構造情報と計算機を活用し、既存薬ライブラリー（5,597化合物）のスクリーニングを実施した。結果、MTr1の酵素活性を阻害し、かつ種々のインフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を示す化合物として、天然化合物ツベルシジンを見出した。さらに115種類のツベルシジン誘導体の中からツベルシジンより毒性の低い化合物を探索し、最終的に抗インフルエンザウイルス活性を示す最も効果的なMTr1阻害化合物として、トリフルオロメチルツベルシジン（TFMT）を同定した。また計算機構造解析から：(1)TFMTは宿主MTr1と結合することでキャップ構造の修飾機能を阻害する。(2)MTr1で修飾されない宿主mRNAのキャップ構造はウイルスのRNAポリメラーゼとの相互作用が減弱する。(3)結果としてTFMTはRNAポリメラーゼを介したキャップスナッチングとその後のウイルスRNAの合成を抑制する。という作用機序が予想された。

インフルエンザウイルス Waiting for the segmented type マイナス to lock the RNA ウイルスの多くは, the boundary of reproduction, the infection host のmRNA からキャップstructural short-locked RNA を steal the って, its own のウイルスmRNA のsynthesis をstart する (キャップスナッチング).ごく Recent, インフルエンザウイルスのキャップスナッチングには, host fine Report on the relationship between the cellular RNA methyltransferase MTr1 and the していることが report.はじめに, this research では, MTr1ノックアウトcell をproductionし, インフルエンThe ザウイルスを contains the むkind of 々のキャップスナッチングウイルスの copy can be adjusted べた.そのRESULT, インフルエンザウイルスの copyには, MTr1がmustであることが分かった.続いて, MTr1 inhibitor compound するため, MTr1 three-dimensional structure information and computer をUtilize the existing のスクリーニングを実した (5,597 compounds). As a result, the enzyme activity of MTr1 is blocked and the enzyme activity of MTr1 is blocked. The anti-ウイルス active をす compound として, the natural compound ツベルシジンを见出した. 115 types of のツベルシジン inducer, からツベルシジンより, low toxicity compounds, Exploration, and the final インフルエンザThe ウイルス active material shows the most effective なMTr1 inhibitory compound として, トリフルオロメチルツベルシジン (TFMT) and をした. Analysis of the computer structure: (1) TFMT and the host MTr1 are combined and the modified function of the structure of TFMT is blocked. (2) MTr1 modifies the structure of host mRNA and weakens the interaction between RNA and host mRNA. (3) Result: RNA Synthesis Inhibition of TFMT and RNA Synthesis. The sequence of action of という is された.

项目成果

Anti-influenza virus composition

抗流感病毒组合物

• 发表时间: 2022

University of Bonn/University Hospital Bonn/Westfaelische Wilhelms-University(ドイツ)

波恩大学/波恩大学医院/威斯特法伦威廉大学（德国）

Inhibition of cellular RNA methyltransferase abrogates influenza virus capping and replication

• DOI: 10.1126/science.add0875
• 发表时间: 2023-02-10
• 期刊: SCIENCE
• 影响因子: 56.9
• 作者: Tsukamoto, Yuta;Hiono, Takahiro;Kato, Hiroki
• 通讯作者: Kato, Hiroki