宿主RNAメチルトランスフェラーゼを標的とした抗インフルエンザウイルス薬の探索

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インフルエンザウイルス等の分節型マイナス鎖RNAウイルスの多くは、増殖の際、感染宿主のmRNAからキャップ構造と短鎖RNAを盗み取って、自身のウイルスmRNAの合成を開始する（キャップスナッチング）。ごく最近、インフルエンザウイルスのキャップスナッチングには、宿主細胞のRNAメチル基転移酵素MTr1が関与していることが報告された。はじめに、本研究では、MTr1ノックアウト細胞を作製し、インフルエンザウイルスを含む種々のキャップスナッチングウイルスの複製能を調べた。その結果、インフルエンザウイルスの複製には、MTr1が必須であることが分かった。続いて、MTr1阻害化合物を探索するため、MTr1の立体構造情報と計算機を活用し、既存薬ライブラリー（5,597化合物）のスクリーニングを実施した。結果、MTr1の酵素活性を阻害し、かつ種々のインフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を示す化合物として、天然化合物ツベルシジンを見出した。さらに115種類のツベルシジン誘導体の中からツベルシジンより毒性の低い化合物を探索し、最終的に抗インフルエンザウイルス活性を示す最も効果的なMTr1阻害化合物として、トリフルオロメチルツベルシジン（TFMT）を同定した。また計算機構造解析から：(1)TFMTは宿主MTr1と結合することでキャップ構造の修飾機能を阻害する。(2)MTr1で修飾されない宿主mRNAのキャップ構造はウイルスのRNAポリメラーゼとの相互作用が減弱する。(3)結果としてTFMTはRNAポリメラーゼを介したキャップスナッチングとその後のウイルスRNAの合成を抑制する。という作用機序が予想された。