Die Rolle der Signaltransduktion bei der vorzeitigen, intrazellulären Aktivierung digestiver Proenzyme in exokrinen Zellen

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Verdauungs-Proteasen werden in den exokrinen Zellen des Pankreas als inaktive Vorläuferenzyme, sog. Zymogene, gespeichert, nach Stimulation der Zellen sezerniert und erst nach extrazellulärem Kontakt mit Enterokinase (Enteropeptidase) im Duodenum aktiviert. Wir konnten in der ersten Förderperiode dieses Projektes erstmals nachweisen, daß unter pathophysiologischen Bedingungen eine vorzeitige Aktivierung von Zymogenen bereits in den Zellen erfolgen kann, daß diese Aktivierung in intrazellulären sekretorischen Vesikeln beginnt, daß sich dieser Prozeß durch kontrollierte Hyperthermie unterbrechen läßt und daß Kalzium als "second messenger" dabei eine entscheidende Rolle spielt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wollen wir im vorliegenden Anschlußprojekt die Hypothese verifizieren, daß unterschiedliche Signaltransduktionsketten mit bisher unbekannten Schnittpunkten die physiologische Sekretion und die pathophysiologische Aktivierung verschiedener Verdauungs-Proteasen steuern und daß diese Aktivierung mit einer Destabilisierung und Desintegration der sekretorischen Vesikel verbunden ist. Weiterhin wollen wir zeigen, daß die verschiedenen Zymogene unterschiedliche intrazelluläre Prozesse vermitteln und im Falle ihrer vorzeitigen Aktivierung unterschiedliche intrazelluläre Ereignisse zur Folge haben (z.B. Nekrose versus Apoptose). Eine Schlüsselfunktion bei diesen Prozessen könnte der von uns und anderen Arbeitsgruppen nachgewiesenen Freisetzung von Kalzium aus sekretorischen Vesikeln zukommen, über deren (patho)physiologischer Funktion (im Gegensatz zur Kalziumfreisetzung aus Speichern im endoplasmatischen Retikulum) bis heute keinerlei Informationen vorliegen.