Neue funktionelle Interaktionen des Cyclin-Kinase-Inhibitors p21CIP1 im Zellzyklus - Bedeutung für epitheliale Tumorgenese und Differenzierung

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Der Cyclin-Kinase-Inhibitor p21CIP1 reguliert Zellzyklusprogression und DNA-Replikation durch Bindung an spezifische zelluläre Proteine. Der Antragsteller und seine Arbeitsgruppe haben ein neues Gen, "CIP1-Associated Regulator of Cyclin B" (CARB), kloniert, dessen Produkt den p21-Carboxyterminus bindet. CARB ist perinukleär lokalisiert und mit dem Centrosom assoziiert. CARB assoziiert p21-abhängig mit Cyclin B1, einem zentralen Regulator der G2/M-Progression. Überraschenderweise führt die Überexpression von CARB in p21-/--Zellen, nicht aber in p21+/+-Zellen, zu Zellzyklusblock und Zelltod. Jetzt soll die Funktion von CARB unter Einbeziehung neu-identifizierter CARB-bindender Proteine sowie anderer Proteine der relevanten Signalwege (p53-p21-CDK/Cyclin/PCNA und p53-14-3-3s-Cdc2/Cyclin B1) detailliert in epithelialen Zellen sowie in einer neu herzustellenden CARB-"knock out"-Zellinie analysiert werden. Durch gezielte Mutagenese von p21 und CARB sollen die Bindungsmotive und ihre funktionelle Bedeutung geklärt werden. Die Charakterisierung der neuartigen Funktionen von p21/CARB-Komplexen soll um Verständnis der G2/M-Regulation, unter anderem im Zusammenhang von Tumorgenese und Differenzierung, beitragen.