Regulation der neuronalen Genexpression durch das Zinkfingerprotein REST

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Im Zentrum des Forschungsprojekts steht die Analyse der molekularen Mechanismen, die für die Genexpression in Nervenzellen verantwortlich sind. Die Forschung konzentriert sich auf die Analyse des Zinkfinger-Transkriptionsfaktors REST, eines Repressors der Transkription, der in nicht-neuronalen Zellen die Expression neuronaler Gene verhindert. Es wurde postuliert, dass REST möglicherweise ein Master-Regulator der neuronalen Genexpression ist. In der vergangenen Förderungsperiode wurde REST biochemisch charakterisiert. REST konnte als ein aktiver transkriptioneller Repressor beschrieben werden, der unabhängig von der Lokalisation der DNA-Bindungsstelle in neuronalen Genen die Transkription reprimiert. Zwei aktive Repressordomänen wurden im REST-Molekül identifiziert. Schliesslich wurde die wichtige Rolle von Histone-Deacetylasen für die Regulation der Expression des Synapsin I-Gens, eines durch REST kontrollieren neuronalen Gens, gezeigt werden. Histon-Deacetylasen entfernen die Acetylgruppe von Lyinresten der Histone und bewirken eine kompaktere Packung des genetischen Materials. In der nächsten Förderungsperiode stehen funktionlle Studien im Mittelpunkt. Mit Hilfe von genetisch veränderten Zellen, die REST bz. REST-Mutanten exprimeiren, sollen REST-responsive Gene identifiziert und charakterisiert werden. Durch den Einsatz eines lentiviralen Expressionssystems sollen REST und REST-Mutanten in Nervenzellen in Primärkultur exprimiert werden, um die Effekte einer erhöhten REST-Konzentration auf die Funktionalität einer Nervenzelle zu analysieren.