Erzeugung und Charakterisierung eines induzierbaren transgenen Tiermodells für die Parkinsonsche Krankheit

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Als genetische Ursache für die Parkinson'sche Erkrankung (PD) konnten bisher Mutationen in zwei Genen identifiziert werden. Die Funktion der jeweiligen Genprodukte a-Synuclein und Parkin lässt darauf schliessen, dass pathogenetisch ein verminderter Proteinabbau, Proteinfehlfaltung bzw. eine vermehrte Proteinaggregation in den neuronalen Zellen vorliegt. Für die genetischen Formen der PD gibt es bisher nur wenige transgene Tiermodelle. Unter Verwendung der zeitlich-kontrollierbaren Genexpression (Tet-Off System) wollen wir daher transgene Mauslinien generieren, die a-Synuclein vom Wildtyp bzw. mit der Ala30ProMutation überexprimieren. Ein entscheidender Vorteil des TetOff Systems ist die mögliche Reversibilität der Expression. Prinzipiell kann mit diesem System das Transgen überaus hoch exprimiert werden, was für die Induktion des neuronalen Zelltods in transgenen Tieren entscheidend zu sein scheint. Durch den binären Aufbau des Systems ist eine Kreuzung verschiedener "Regulatortiere" mit mehreren "Respondermauslinien" möglich, was die Wahrscheinlichkeit der Erzeugung eines Phänotyps bei den Tieren erhöht. Gerade diesen Vorteil wollen wir in der 2. Antragsphase nutzen, indem a-Synuclein-Respondertiere u.a. mit erfolgreich getesteten Priongenpromotor-Regulatortieren gekreuzt werden. Diese Studien sollen einen grundlegenden Beitrag zum Verständnis der Pathogenese einer Form der PD leisten.