Veränderte Signaltransduktion in T-Lymphozyten während Anergie unter Berücksichtigung der CD28-/CTLA-4 vermittelten Kostimulation

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Anergie von T-Zellen charakterisiert sich durch fehlende IL-2Produktion und Zellproliferation nach wiederholter TCR-Stimulierung. Untersuchungen in vivo lassen vermuten, daß Anergie zur Aufrechterhaltung einer peripheren T-Zell-Toleranz dient, und damit von weitreichender Bedeutung für humanpathologische Vorgänge wie Tumorabwehr und Autoimmunerkrankung ist. Ziel des vorgestellten Forschungsvorhabens ist es, die veränderte Signaltransduktion dieser Zellen auf molekularbiologischer Ebene zu untersuchen, wobei die Kostimulation durch CD28 bzw. CTLA-4, die von zentraler Bedeutung für die Anergieinduktion bzw. IL-2Produktion sind, besonders berücksichtigt werden soll. Zwei Experiemnte dabei sind: 1. Transfektion eines murinen Th1-Klon mit konstitutionell aktiven Varianten zentraler Signalproteine des Jnk-/bzw. Erk-pathways und Anergieinduktion durch anti-CD3 mab, zur Untersuchung einer funktionellen Blockade innerhalb dieser Signaltransduktionswege. 2. Generation von murinen TLymphozyten mit definierter TCR-Spezifität (OVA 323-339) und fehlender CD28 bzw. CTLA-4 Expression und Restimulation durch Tumorzelltransfektanten mit/ohne B7-1 Expression bzw. dendritische Zellen von B7-1/B7-2 knock-out Mäusen in einem I-Ad Kontext zur Untersuchung der Bedeutung der CD28-/CTLA-4-Ligandenbindung für die Anergieinduktion.