Untersuchungen zu Proliferation, phenotypischer Differenzierung und Genexpression von Hepatozyten und Hepatozytenvorläuferzellen in vitro und nach Transplantation in Alb-uPA/RAG-2 (CER-2) Mäuse

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Die Hepatozytentransplantation stellt ein vielversprechendes und innovatives Behandlungskonzept für Patienten mit angeborenen und erworbenen Lebererkrankungen dar. Effiziente Techniken zur in vitro Vermehrung adulter Hepatozyten und Lebervorläuferzellen könnten entscheidend dazu beitragen, die Verfügbarkeit von Hepatozyten zu verbessern und durch Augmentierung körpereigener adulter Hepatozyten auch autologe Transplantationen zu ermöglichen. Auf welche Weise sich exp. Veränderungen von Zellkulturbedingungen (z.B. durch Zugabe von Wachstumsfaktoren, Wahl der extrazellulären Matrix oder Zugabe anderer Faktoren) auf die Proliferation, Differenzierung und globale Genexpressionsstruktur von embryonalen, fötalen und adulten Hepatozyten und schließlich auf das Verhalten der Zellen nach Transplantation in eine Empfängerleber auswirken, ist weitgehend unbekannt und soll mit Leberzellen der Maus untersucht werden. Die Rationale der geplanten Experimente basiert auf der Erkenntnis, daß im Verlauf der Ontogenese die intrinsische Proliferationskapazität von Leberparenchymzellen abnimmt und von einer hepatotypischen Differenzierung begleitet wird. Nach der Geburt proliferieren Hepatozyten unter physiologischen Bedingungen nur noch sehr begrenzt, unterliegen aber einem weiteren Alterungs- und Reifungsprozeß im Sinne einer terminalen Differenzierung, die durch Akkumulation chromosomaler DNA (Hyperploidie) und Veränderungen im Genexpressionsmuster der Zellen charakterisiert ist. Nach einer Leberteilresektion oder durch Zugabe von Wachstumsfaktoren zum Medium kultivierter Hepatozyten kann eine erneute Proliferation induziert werden, die allerdings mit einer Entdifferenzierung der Zellen verbunden ist. Die Verfügbarkeit embryonaler und adulter Zellkulturmodelle der Maus, des Alb-uPA/RAG-2-(CER-2)-Transplantationsmodells und von Techniken zur komplexen Genexpressionsanalyse durch cDNA-Microarray-Technik ermöglicht es uns in einzigartiger Weise, diese grundsätzlichen Wechselwirkungen von Proliferation, Differenzierung und Genexpression von Hepatozyten und Lebervorläuferzellen aufzuklären und die Relevanz dieser Vorgänge für den Einsatz in vitro kultivierter und augmentierter Hepatozyten in der Hepatozytentransplantation zu untersuchen.